超重合并腹型肥胖的正常高值血壓人群炎癥因子變化及相關(guān)因素分析

王魯雁，孫寧玲，張曉輝，楊帆，吳云濤，吳壽嶺，劉曉云

正常高值血壓人群進展為高血壓和發(fā)生心腦血管疾病的比例明顯高于正常血壓人群，是發(fā)展為高血壓的高危人群[1]。超重和肥胖同樣是高血壓的重要危險因素，腹型肥胖由于內(nèi)臟脂肪的增加、胰島素抵抗的出現(xiàn)成為心血管事件的重要危險因素。而超重伴腹型肥胖的高血壓前期人群大、且有多種危險因素共存，但目前該人群仍屬非疾病人群。基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，血管病變可能早于高血壓而發(fā)生并成為高血壓的發(fā)病基礎(chǔ)，近年來也有學(xué)者認為，高血壓的發(fā)生可能與血管炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究將通過健康對照研究，了解超重合并腹型肥胖正常高值血壓前期人群是否存在炎癥因子異常并進而探討與之相關(guān)的血壓及代謝因素。

1　資料與方法

入選人群：本研究入選189例正常高值血壓伴超重及腹型肥胖[（體重指數(shù)（BMI）≥24.0 kg/m2，同時腹圍≥90 cm(男性)或≥85 cm（女性），收縮壓（SBP）120～139 mmHg或舒張壓（DBP）80～89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]者為腹型肥胖高值血壓組，平均年齡（50.62±7.84）歲，男性132例，女性57例；納入87例年齡匹配，BMI＜24.0 kg/m2、血壓＜120/80 mmHg且無疾病者為健康對照組。平均年齡（51.27±10.36）歲，男性31例，女性56例。排除標準：糖尿病、心腦血管疾病、感染、腫瘤和自身免疫疾病患者。

血壓測量：應(yīng)用汞柱血壓計進行測量。血壓測量之前被測量者至少安靜休息15分鐘取坐位，測量右上臂血壓，共測量2次，間隔1分鐘，取2次讀數(shù)的平均值作為最終血壓數(shù)值。如SBP或DBP的2次讀數(shù)相差5 mmHg以上，再次測量并取3次讀數(shù)的平均值。

腹圍測量：被檢測者直立，雙手自然下垂，取髂前上嵴與和第12肋下緣連線的中點繞腹一周，卷尺貼合皮膚但不施加壓力，測量精確至0.1 cm。

常規(guī)生化指標：空腹抽血進行總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯、空腹血糖、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）測定。

炎癥及氧化反應(yīng)相關(guān)指標：空腹抽血，離心并分離血清，血清-80℃冰箱保存，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血清細胞間黏附分子1（ICMA1）（試劑盒生產(chǎn)：Abcam公司，英國，批內(nèi)變異5.9%～6.9%，批間變異6.5%～7.2%）、單核細胞趨化蛋白1（MCP1）（Abcam公司，英國，批內(nèi)變異6.0%～6.8%，批間變異6.3%～7.2%）、趨化因子配體（CXCL）-1（R&D公司，美國，批內(nèi)變異,5.7%～6.5%，批間變異6.9%～7.2%）、CXCL-2（Lsbio公司，美國，批內(nèi)變異5.7%～6.6%，批間變異6.1%～6.9%），氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）（Alpco公司，美國，批內(nèi)變異6.1%～7.1%，批間變異6.5%～7.2%）。

統(tǒng)計學(xué)分析：應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均值±標準差表示，統(tǒng)計分析分別使用獨立樣本t檢驗、雙變量相關(guān)性分析、逐步回歸分析方法進行，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　兩組受試者的基本情況、血脂水平的比較（表1）

腹型肥胖高值血壓組的甘油三酯（TG）、空腹血糖及non-HDL-C高于健康對照組（P均＜0.05）。LDL-C低于健康對照組（P均＜0.01）。

表1　兩組受試者的基本情況及血脂水平比較（±s）

表1　兩組受試者的基本情況及血脂水平比較（±s）

注：與健康對照組比較*P＜0.05**P＜0.01。1 mmHg=0.133 kPa

?

2.2　兩組受試者的炎癥相關(guān)指標的比較（表2）

腹型肥胖高值血壓組血清ICMA1 和MCP1明顯高于健康對照組（P均＜0.05）。

表2　兩組受試者的血清炎癥相關(guān)指標比較（μ mol/L,±s）

2.3　炎癥因子相關(guān)因素分析結(jié)果（表3）

腹型肥胖高值血壓組ICMA1與體重指數(shù)、SBP和LDL-C呈顯著正相關(guān)，與年齡呈負相關(guān)，存在性別差異（P＜0.05）；MCP1與腹圍、SBP、LDL-C和NHDL-C呈顯著正相關(guān)，與HDL-C呈顯著負相關(guān)，同樣存在性別差異（P＜0.05）；oxLDL與SBP和LDL-C呈顯著正相關(guān)；未發(fā)現(xiàn)CXCL-1和CXCL-2與肥胖、血壓、代謝指標相關(guān)（P＞0.05）。健康對照組相關(guān)分析未發(fā)現(xiàn)炎癥指標與其他指標具有相關(guān)性（P＞0.05）。

表3　腹型肥胖高值血壓組炎癥因子相關(guān)分析

2.4　炎癥因子相關(guān)因素線性回歸分析

應(yīng)用逐步回歸的方法將年齡、性別、SBP、DBP、BMI、腹圍、TC、LDL-C、HDL-C、TG、空腹血糖依次帶入回歸方程分析，結(jié)果顯示：ICAM1回歸方程成立，在排除其他因素影響后ICAM1與BMI仍具有相關(guān)性（F值為8.414，t值為2.901，P=0.005）；MCP1回歸方程成立（F值為 9.122，P=0.000），MCP1與 SBP、DBP、 性別相關(guān)（t值分別為2.990、-2.177、2.612，P值分別為0.004、0.032、0.010）；性別分層后分析結(jié)果顯示，男性中MCP1與SBP、DBP存在相關(guān)性（F=14.586，t值分別為5.076、-3.369，P值分別為0.000、0.001），女性中回歸分析未發(fā)現(xiàn)各參數(shù)存在相關(guān)性；oxLDL回歸方程成立（F值為4.529，P=0.013），oxLDL與年齡、LDL-C正相關(guān)（t值分別為2.168、2.146，P值分別為0.032、0.034）；CXCL-1與 HDL-C呈負相關(guān)（F值為4.053，t值為 -2.013，P=0.047）。

3　討論

隨著城市化進程，不良生活方式越來越多，而不良生活方式會導(dǎo)致超重、肥胖，自35歲后正常高值血壓的年輕人心血管病終生風(fēng)險可高達51.1%[2]。有研究顯示：腹型肥胖可以有更高的胰島素抵抗會對血壓的增高起到不良的作用。腹型肥胖主要由體內(nèi)脂肪組織的增加且分布異常所致，常伴有胰島素抵抗及炎癥因子表達的增加及血清濃度的升高等炎癥反應(yīng)異常表現(xiàn)[3,4]，成為心血管事件的重要危險因素之一[5]。正常高值血壓人群不僅是高血壓的高危人群，且該人群數(shù)量大、年齡相對小、常合并超重、肥胖等代謝異常[6,7]。本研究重點對超重合并腹型肥胖的正常高值血壓患者的炎性指標和脂代謝指標進行分析，發(fā)現(xiàn)該人群血清炎癥指標ICAM1和MCP1，與健康對照相比存在明顯升高。ICAM1是介導(dǎo)細胞間粘附反應(yīng)的重要的分子，其在血管內(nèi)皮細胞表達，并與內(nèi)皮表面特異性受體結(jié)合，可促進白細胞與血管內(nèi)皮細胞之間的短暫結(jié)合，使白細胞在內(nèi)皮細胞的表面滾動，并通過其他活性因子的作用，引起白細胞粘附性增加并與血管內(nèi)皮細胞發(fā)生緊密結(jié)合，進而遷入內(nèi)皮細胞下導(dǎo)致局部引起炎癥反應(yīng)的可能性，因此ICAM1是血管壁炎癥損害的重要始動因子之一，高血壓動物模型中發(fā)現(xiàn)ICAM1表達顯著升高[8]；而中心性肥胖合并代謝綜合征患者中發(fā)現(xiàn)ICAM1基因多態(tài)性位點與健康對照存在差異并與血ICAM1升高相關(guān)[9]。MCP1可募集并活化單核細胞，血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞及炎癥細胞均可分泌，也被認為是單核細胞向內(nèi)皮下遷移的始動因素[10]，在合并動脈粥樣硬化的高血壓患者中發(fā)現(xiàn)血可溶性MCP1的水平出現(xiàn)顯著升高[11]。基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示血管病變可能早于高血壓而發(fā)生并成為高血壓的發(fā)病基礎(chǔ)，近年來炎癥反應(yīng)在高血壓發(fā)生中的作用受到更多的關(guān)注。近期動物研究發(fā)現(xiàn)，年幼的自發(fā)性高血壓大鼠血壓處于正常或臨界升高狀態(tài)時，其脾細胞在血管緊張素2或尼古丁中短時間暴露后Toll樣受體9（TLR9）所介導(dǎo)的白細胞介素-6（IL-6）的分泌明顯升高，而對照組WSK大鼠卻無升高或呈現(xiàn)抑制反應(yīng)，提示高血壓在血壓升高前即已存在自身免疫系統(tǒng)炎癥反應(yīng)異常現(xiàn)象并可能參與此后血壓升高的過程[12]。本研究結(jié)果則在超重合并腹型肥胖的正常高值血壓者中發(fā)現(xiàn)這一特殊的高血壓高危人群已存在炎癥激活現(xiàn)象，提示炎癥可能是該前高血壓人群血管壁重構(gòu)并進展為高血壓的潛在機制。

由于該人群同時存在超重、腹圍增大、血壓臨界升高及血脂和空腹血糖的升高等多項指標的異常，在這些異常因素中哪些可能參與了炎癥因子的升高？在腹型肥胖伴正常高值血壓組的回歸分析中發(fā)現(xiàn)，在排除其他因素影響后，ICAM1仍與BMI呈顯著正相關(guān)，而MCP1則與血壓顯著相關(guān)，與收縮壓呈顯著正相關(guān)、與舒張壓呈顯著負相關(guān)；而在健康對照組的回歸分析中并未發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)性的存在，因而提示超重及血壓水平在該人群炎癥反應(yīng)具有重要的作用，而該作用的出現(xiàn)發(fā)生在體重指數(shù)和血壓臨界升高之后，從而提示在該人群如能進行BMI及血壓的控制將有可能干預(yù)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進而使人群獲益。本研究對象均為腹型肥胖者但分析中并未發(fā)現(xiàn)腹圍與血脂、血糖及炎癥指標具有相關(guān)性。CXCL-1、CXCL-2可趨化多種炎性細胞，包括中性粒細胞、巨噬細胞、Th1 細胞、CD8+T細胞以及CD56+NK細胞等，有研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素（Ang）Ⅱ可明顯上調(diào)血管和心臟中CXCL1的表達，抗CXCL1中和抗體預(yù)處理后可明顯抑制AngⅡ引起的血壓升高、炎癥反應(yīng)、血管壁增厚和心臟纖維化，提示趨化因子CXCL可能參與血壓升高及動脈管壁重構(gòu)過程。本研究未發(fā)現(xiàn)腹型肥胖高值血壓者血清CXCL-1、CXCL-2與健康對照存在差異，但在腹型肥胖高值血壓組中回歸分析發(fā)現(xiàn)，在校正其他因素后CXCL-1與HDL-C呈負相關(guān)，提示腹型肥胖高值血壓患者中，血HDL-C低水平者中血清趨化因子CXCL-1濃度較高，而低HDL-C血癥是肥胖者的特征性血脂異常表現(xiàn)，本研究中腹型肥胖高值血壓組患者的血HDL-C也有減低趨勢，進而提示該類人群中血HDL-C降低可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。本研究未發(fā)現(xiàn)腹型肥胖高值血壓組LDL-C水平升高，反而低于健康對照，但腹型肥胖高值血壓組中相關(guān)分析及回歸分析均顯示血清oxLDL與LDL-C呈顯著正相關(guān)，而健康對照組中未發(fā)現(xiàn)二者的相關(guān)性，提示雖LDL-C升高并非腹型肥胖高值血壓者的特征性血脂異常，但其水平與其氧化產(chǎn)物密切相關(guān)，從而參與動脈壁病變的出現(xiàn)，該相關(guān)性的存在可能與該組炎癥反應(yīng)異常有關(guān)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)超重合并腹型肥胖的正常高值血壓者合并血脂血糖異常，血脂異常以甘油三酯及非低密度脂蛋白膽固醇升高為主，且存在炎癥指標升高，其血清炎癥因子水平升高隨體重指數(shù)和收縮壓水平升高而升高，提示該人群存在炎癥反應(yīng)異常且主要與超重及臨界范圍的血壓升高有關(guān)。

本研究存在一定的局限性：由于入組困難本研究對照組例數(shù)相對較少，此外肥胖組和對照組性別構(gòu)成存在一定差異，可能造成一些偏倚，在統(tǒng)計分析過程中盡量應(yīng)用性別分層使之減少。

[1] 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志, 2011, 39(7): 579-616. DOI: 10. 3760/cma. j.issn. 0253-3758. 2011. 07. 002.

[2]Wang Y, Liu J, Wang W, et al. Lifetime risk for cardiovascular diseasein a Chinese population: the Chinese multi-provincial cohort Study[J]. Eur J Prev Cardiol, 2015, 22(3): 380-388. DOI: 10.1177/2047487313516563.

[3]Bogl LH, Kaye SM, R?m? JT, et al. Abdominal obesity and circulating metabolites: A twin study approach[J]. Metabolism, 2016, 65(3): 111-121. DOI: 10. 1016/j. metabol. 2015. 10. 027.

[4]Dahlén EM, Tengblad A, L?nne T, et al. Abdominal obesity and lowgrade systemic inflammation as markers of subclinical organ damage in type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab, 2014, 40(1): 76-81. DOI: 10.1016/j. diabet. 2013. 10. 006.

[5]Despres JP, Lemieux I, Bergeron J, et al. Abdominal obesity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008, 28(6): 1039-1049. DOI: 10.1161/atvbaha. 107. 159228.

[6]Duprez D, Toleuova A. Prehypertension and the cardiometabolic syndrome: pathological and clinical consequences[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2013, 11(12): 1725-1733. DOI: 10. 1586/14779072.2013. 857272.

[7]Subasinghe A, Wark J, Gorelik A, et al. The association between inflammation, obesity and prehypertension in 16-25-year-old australian females[J]. J Hum Hypertens, 2017, 31(9): 580-584. DOI:10. 1038/jhh. 2017. 33.

[8]Ko EA, Amiri F, Pandey NR, etal. Resistance artery remodeling in deoxycorticosterone acetate-salt hypertension is dependent on vascular inflammation: evidence from m-CSF-deficient mice[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 292(4): H1789-1795. DOI: 10.1152/ajpheart. 01118. 2006.

[9]Hsu LA, Chang CJ, Wu S, et al. Association between functional variants of the ICAM1 and CRP genes and metabolic syndrome in Taiwanese subjects[J]. Metabolism. 2010, 59(12): 1710-1716. DOI:10. 1016/j. metabol. 2010. 04. 004.

[10]Nelken NA, Coughlin SR, Gordon D, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 in human atheromatous plaques[J]. J Clin Invest, 1991,88(4): 1121-1127. DOI: 10. 1172/jci115411.

[11]Tucci M, Quatraro C, Frassanito MA, et al. Deregulated expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in arterial hypertension:role in endothelial inflammation and atheromasia[J]. J Hypertens,2006, 24(7): 1307-1318. DOI: 10. 1097/01. hjh. 0000234111. 31239.c3.

[12]Sailesh C. Harwani, Mark W. Neurohormonal modulation of the innate immune system is proinflammatory in the prehypertensive spontaneously hypertensive rat, a genetic model of essential hypertension[J]. Cir Res, 2012, 111(9): 1190-1197. DOI: 10. 1161/circresaha. 112.277475.