經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融術(shù)和艾迪治療原發(fā)性肝癌患者療效及其對外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響*

劉大勇，楊光華，魯朝敏

目前，對于失去手術(shù)時機(jī)或無法接受手術(shù)的原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者主要給予肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）、局部介入治療或其他非手術(shù)治療[1,2]。射頻消融（radio frequency ablation，RFA）是近年來發(fā)展起來的非手術(shù)治療腫瘤的新技術(shù)，具有微創(chuàng)、安全、適應(yīng)證廣泛、并發(fā)癥少及耐受性好的特點(diǎn)，適用于多種實(shí)體腫瘤的治療。RFA與TACE聯(lián)合治療己經(jīng)成為繼手術(shù)切除治療后的重要手段[3]。此外，艾迪注射液具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)作用的特點(diǎn)，被廣泛用于各種腫瘤的輔助治療[4]。本文進(jìn)一步回顧性分析了TACE聯(lián)合RFA和艾迪注射液治療PLC患者的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年1月～2015年1月我院收治的PLC患者76例，男49例，女27例；年齡40～75歲，平均年齡（59.2±8.4）歲。均經(jīng)CT引導(dǎo)下肝臟穿刺組織病理學(xué)檢查診斷，并符合衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[5]（2011年）的標(biāo)準(zhǔn)。巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）：B期14例、C期48例、D期14例,肝功能Child A級59例、B級17例。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種轉(zhuǎn)移性肝癌及門靜脈主干癌栓、骨髓、腎和心臟功能嚴(yán)重受損或不全、合并嚴(yán)重感染、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病、凝血功能明顯異常，如血小板計數(shù)＜40×109/L者、肝功能Child C級。將患者分成兩組，兩組性別、年齡、BCLC分期、肝功能分級等基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。入選患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在對照組，給予TACE聯(lián)合RFA治療。在行TACE時，將微導(dǎo)管超選插入至肝臟腫瘤供血動脈，灌注5-氟尿嘧啶（安徽國森藥業(yè)有限公司）0.5～1.0，絲裂霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司）10 mg，順鉑（齊魯制藥有限公司）40～60 mg，將碘油與化療藥物的混合乳劑6～30 ml，慢速注入；在行

RFA時，使用美國柯惠公司提供的CTRF-220射頻消融儀，功率0～160 W，配置水冷式天線。根據(jù)腫瘤位置，患者取俯臥位、側(cè)臥位或仰臥位，選擇穿刺點(diǎn)，確定穿刺深度及進(jìn)針方向，用2%利多卡因行局部麻醉，經(jīng)皮穿刺，循序漸進(jìn)刺入腫瘤靶位置，使用14 G套針（單極射頻電極ACT1530和ACT2030，多極射頻消融電極ACTC1525和ACTC2025），利用高頻電流通過負(fù)極板和針狀電極使局部組織溫度升高，消融功率為60 w，為保證腫瘤組織充分壞死，消融范圍適當(dāng)外延至正常組織1 cm，依據(jù)不同患者腫瘤體積確定消融時間；在觀察組，在對照組治療的基礎(chǔ)上給予艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司）50 mL加入生理鹽水250 mL中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療6 w。

1.3 近期療效考核標(biāo)準(zhǔn) 治療后3 m行增強(qiáng)CT掃描，參考?xì)W洲肝臟病協(xié)會推薦的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]評估療效，完全緩解：腫瘤病灶被滅活，動脈增強(qiáng)期病灶無增強(qiáng)；部分緩解：動脈期對比增強(qiáng)病灶直徑之和至少縮小50%；疾病穩(wěn)定：動脈期對比增強(qiáng)病灶直徑之和縮小25%～50%；疾病進(jìn)展：動脈期對比增強(qiáng)病灶直徑之和縮小＜25%或增大。疾病緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=[1-（疾病進(jìn)展/總例數(shù)）]×100%。

1.4 觀察指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平（天津協(xié)和干細(xì)胞基因工程有限公司）；使用流式細(xì)胞儀（美國BD公司）測定外周血T細(xì)胞亞群。

1.5 生存質(zhì)量評估 采用體力狀況評分（Karnofsky，KPS）[7]評估生存質(zhì)量改善情況，將評分結(jié)果分為三個等級：提高（KPS評分較治療前上升≥10分）、穩(wěn)定（KPS評分上升或下降＜10分）、下降（KPS評分下降≥10分）。生存質(zhì)量改善率=[1-（下降例數(shù)/總例數(shù)）]×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析和處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)；計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 在治療后3 m末，觀察組疾病緩解率為69.4%，與對照組的55.0%比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組疾病控制率為91.7%，顯著高于對照組的 72.5%（P＜0.05，表1，圖 1）。

表1 兩組近期療效[n（%）]比較

圖1 PLC患者腹部CT表現(xiàn)

2.2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較 治療后1 m末，觀察組血清CRP、TNF-α和IL-6水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組治療前后外周血T細(xì)胞亞群變化比較 在治療后1 m末，觀察組外周血CD3+和CD4+細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 兩組生存質(zhì)量改善情況的比較 在治療結(jié)束后1個月，觀察組患者生存質(zhì)量改善率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

2.5 兩組隨訪結(jié)果比較 隨訪24 m，觀察組生存28例（77.8%），對照組生存29例（72.5%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組血清炎性因子水平（±s）比較

表2 兩組血清炎性因子水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) CRP（mg/L） TNF-α（pg/mL） IL-6（pg/mL）觀察組 治療前 36 185.4±21.1 1.3±0.3 37.8±5.5治療后 36 109.8±13.2① 0.5±0.2① 13.4±2.2①對照組 治療前 40 182.1±20.7 1.3±0.4 38.4±5.7治療后 40 156.2±20.4 1.1±0.2 24.1±4.4

表3 兩組外周血T細(xì)胞亞群（±s）比較

表3 兩組外周血T細(xì)胞亞群（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù)CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+比值觀察組 治療前 36 54.4±9.2 31.6±7.7 1.0±0.3治療后 36 60.1±9.7① 44.3±8.3① 1.9±0.5①對照組 治療前 40 53.2±10.1 32.1±7.6 1.0±0.4治療后 40 52.2±9.9 36.30±8.6 1.4±0.3

3 討論

艾迪注射液由黃芪、人參、斑螯、刺五加等中藥精制而成，具有抗腫瘤作用[8-11]。研究證實(shí)黃芪可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞作用，提高T細(xì)胞抗腫瘤活性。與刺五加合用可加強(qiáng)抗腫瘤及免疫增強(qiáng)作用[12]。在動物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)艾迪可大幅提高小鼠的應(yīng)激能力，減輕炎癥反應(yīng)[13]。近年來，艾迪注射逐漸被應(yīng)用于卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等的輔助治療，均取得了一定的增益效果[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然艾迪注射液不會顯著增加治療后疾病緩解率，但可明顯提高疾病控制率。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PLC患者多處于高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，血清炎癥因子顯著升高[15]。外周血T細(xì)胞亞群常被用于評價機(jī)體的免疫功能，其中CD3+和CD4+細(xì)胞分別發(fā)揮T細(xì)胞信號傳導(dǎo)、輔助T細(xì)胞識別抗原受體的作用，而CD4+/CD8+比值則主要反映免疫系統(tǒng)的平衡[16-20]。本研究結(jié)果顯示治療后觀察組血清CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對照組，外周血CD3+、CD4+細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比值均顯著高于對照組，提示艾迪注射液在減輕炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)免疫功能方面有突出的效果。

本研究還發(fā)現(xiàn)艾迪注射液可顯著提高PLC患者的生存質(zhì)量，可能與艾迪注射液可減輕患者的化療毒副作用，提高細(xì)胞殺傷效果，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)等多重作用有關(guān)。本研究兩組2 a生存率差異不明顯，說明聯(lián)合應(yīng)用艾迪注射液還不能提高遠(yuǎn)期患者生存率。兩組患者均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，故應(yīng)用艾迪注射液治療是安全的，臨床已有大量證據(jù)表明艾迪注射液與TACE等其他治療方法聯(lián)用安全可靠。

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