他汀類藥物的用藥安全性及研究進展

李登云，岳麗曉

（鄭州工業應用技術學院，河南 鄭州 451150）

隨著人們飲食結構的改變以及生活水平的提升，因吸煙飲酒以及缺少相應的體育鍛煉等因素，近年來高血脂發生率以每年上升的趨勢在發展，已嚴重影響人們生存及生活質量.由于他汀類降脂藥物具有調節血脂、抗炎、抗血小板聚集等功效，已然成為治療高膽固醇血癥的理想首選藥物.但是隨著不斷深入的臨床研究發現，不良反應也在提升，主要體現在因不合理用藥導致的神經系統、肌病、肝損傷.在臨床應用中，不少患者用藥之后還可能出現頭皮、四肢、面部感染異常以及精神抑郁等現象，此外也可能引發失眠、腹瀉、腹脹、血栓性血小板降低、皮疹等[1].

因此近年來他汀類藥物用藥安全性的相關問題越來越受到人們的重視.本文主要闡述了有關他汀類藥物用藥安全性的研究進展，提出合理用藥的對策，為以后安全用藥提供依據與保障.

1 他汀類藥物與肝臟間安全性

在臨床治療肝臟疾病中應用他汀類藥物對肝臟進行作用，大部分藥物都經過肝臟細胞色素P450酶進行代謝，其中提升血清丙氨酸轉氨酶水平是最為常見的損害[2].不同類型他汀類藥物存在不同組織分配系數以及溶劑，但是增加血清丙氨酸轉氨酶水平方面并不存在差異，存在大約0.5～2.0%的肝毒性發生率，在治療肝臟疾病中應用常規劑量他汀類藥物，大約有1%患者可能出現超過正常3倍范圍的肝轉氨酶水平.在治療肝臟疾病中如果應用高劑量藥物，約有2～3%患者可能出現超過正常3倍范圍的肝轉氨酶水平.在應用他汀類藥物之后大約在用藥3個月之后開始對肝臟造成損害，呈現出劑量依賴性，并且不良反應在停藥或者降低劑量之后消失.再次應用另外的他汀類藥物，或者提升用藥劑量之后會再次提升肝轉氨酶水平.在某些情況下他汀類藥物治療可能對肝臟造成損害，因此臨床治療肝功能異常的時候是否可以應用他汀類藥物的安全性始終存在爭議.

2 他汀類藥物與腎臟之間安全性

經美國食品藥物管理局不良事件報告相數據得出若患者服用1年他汀類藥物，發生腎衰竭的可能性為（0.3～0.6）/100萬，但是報告中不服用他汀類藥物患者與腎衰竭發生率相似[3].美國新藥申請局以及食品藥物管理局經研究顯示汀類藥物并不存在明顯的腎毒性.SHARP研究過程中總共收錄了無須接受透析慢性腎臟病6245例，給予患者接受隨機服用維多靈或者安慰劑，在對患者予以五年治療以及隨訪之后可以發現，相比較應用安慰劑而言，維多靈治療可以降低1.01mmol/L的LDL水平，但是他汀類藥物并不能夠降低接受透析的比例，不論是使用維多靈還是安慰劑都會出現大約34%患者予以透析治療.2013年澳大利亞學者與我國學者在歐洲心臟病學雜志發表了《慢性腎臟病患者他汀類藥物治療心腎獲益的系統評價和Meta分析》，研究顯示出慢性腎臟病患者應用他汀類藥物可以降低23%發生心血管事件的幾率，降低18%發生冠心病事件的幾率，將9%因心血管疾病引發死亡的幾率，但是該藥物并不能降低慢性腎臟病患者因腎衰竭以及卒中的風險[4].

近年來逐漸開始大量研究造影劑引發的急性腎損傷與他汀類藥物之間的關系，經研究顯示他汀類藥物具備保護造影劑引發的急性腎損傷的作用.在最新Meta分析過程中總共融入前瞻性隨機對照研究項目13項，經研究顯示5803例造影劑干預患者其中出現影劑相關急性腎損傷患者為304例，影劑相關急性腎損傷患者服用他汀類藥物之后可以降低發生率，對于患者在手術期使用他汀類藥物可以保護患者腎功能.

3 他汀類藥物與新發糖尿病間安全性

患者長期使用他汀類藥物之后可能提升發生新發糖尿病的幾率，但是臨床試驗存在不一致的發生率.Preiss等人在2011年選擇無糖尿病受試者32752例，對其進行4.9年的跟蹤分析，研究顯示中等劑量他汀治療之后會提升12%發生糖尿病風險，降低16%心血管事件風險[5].對于心血管疾病來說他汀類藥物引發糖尿病風險與總體收益比例為1:9，該藥物對心血管疾病起到的保護作用遠遠高于發生新發糖尿病的風險.Cederberg等在2015年研究無糖尿病男性8749例，年齡范圍為45～73歲，其中使用他汀類藥物患者2412例，對患者進行6年跟蹤并且分析BMI、年齡、飲酒、吸煙、腰圍、利尿劑使用、β受體阻滯劑等情況之后，可以發現在應用他汀類藥物以后可以提升46%出現2型糖尿病的風險.新發糖尿病風險與他汀類藥物劑量具備依賴性的關系[6].假設患者BIM超過30，存在臨床代謝綜合征，糖化血紅蛋白超過6%，快速血糖受損等因素中一項以以上就會增加發生新發糖尿病的風險，因此臨床研究中需要對以上類型患者進行高度重視.

4 他汀類藥物與認知功能安全性

美國食品藥物管理局在2012年提出的他汀類藥物推薦說明書中需要補充可能存在的不太嚴重、一般性、可逆性認知等方面存在的不良反應，例如患者記憶力降低[7].但是在說明是基于觀察性研究基礎與病例報道進行研究的.專家學者認為以上方式形成的認知不良反應與他汀類藥物因果關系證據比較弱.在提出上述推薦說明之后不少專家對其提出懷疑，并且大量研究他汀類藥物與認知功能安全性，從而發現了自相矛盾的研究結果.Ott等人在2015年提出了的新Meta分析中總共納入25項46836例患者進行對照試驗，分析中27643例受試者中14項認知數據可以發現不管是阿爾茨海默病患者還是正常認知患者，在給予他汀類藥物之后都可能出現不良認知事件，但是認知損傷與他汀類藥物治療并不存在顯著相關性[8].

5 討論

目前研究發現的他汀類藥物的不良反應主要與藥物種類、患者的年齡、用藥劑量等因素有關，一般是給藥劑量不當、服藥時間不當和選藥不當等不合理用藥引起的[9].

因此為了預防他汀類藥物的不良反應，可以從以下幾個方面著手.首先臨床醫師應從小劑量開始使用，在低劑量與中等劑量應用他汀類藥物治療疾病過程中存在比較低的不良反應，但是也需要予以一定的肝腎功能和血清肌酸激酶(CK)水平監測，如未出現不良反應，則可適當增加他汀類藥物的用量.其次當患者出現合并癥、老年、藥物相互作用、大劑量用藥等因素之后需要給予密切監測，一旦出現不良反應及時停藥，并用輔酶Q10對其進行治療.在使用他汀類藥物治療基礎肝功能異常患者的時候需要對患者心血管風險以及肝臟病變性質等情況進行分析，以便于可以在密切監測以及保肝治療前提下合理使用他汀類藥物.并且還要戒煙、戒酒、控制飲食、每天適量運動，來配合藥物的治療.從而在提高他汀類藥物療效的同時，降低其不良反應的發生率，保證他汀類藥物臨床運用的安全有效性[10].

他汀類藥物在實際應用中基本上都是有效、安全的，臨床并不需要為了降低不良事件而減少使用他汀類藥物.但對于高風險患者而言需要合理分析目前還沒有十分明確的他汀類藥物一級預防作用，因此未來需要進一步研究他汀類藥物用藥安全性[11].