有益菌、乳果糖治療輕微型肝性腦病療效分析

劉剛，靳偉杰，楊品娜，謝永強

（1.北京市門頭溝區醫院消化科，北京 102300；2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院檢驗科，北京 100010）

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是由肝功能嚴重失調或障礙所致，以代謝紊亂為主要特征的中樞神經系統功能失調綜合征，有肝功能失調或障礙（病史、臨床表現和生化異常）的患者，出現神經、精神方面的異常，如意識障礙、行為失常和昏迷以及神經系統體征，在排除其他大腦或精神疾病后，即可診斷為肝性腦病[1]。輕微型肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）常無明顯臨床癥狀，只有通過神經心理測試后才能發現[2]。有報道顯示輕微型肝性腦病顯著損害了社會交往、機敏性、感情行為、睡眠、工作、家庭角色和消遣娛樂等能力[3]。本研究的目的就是探討益生菌、乳果糖在輕微型肝性腦病治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有患者選自2011年9月～2016年11月因肝硬化來本院消化內科病房住院的患者共60例，其中男53例，女7例，年齡45～64歲，平均（54.2±4.5）歲。均符合以下條件：①入選患者均明確診斷為肝硬化，診斷標準參照《病毒性肝炎防治方案》（2000年9月，西安）[4]；②入選患者均無需應用抗生素治療；③入選患者均無精神疾病；④入選患者均未使用鎮靜及精神類藥品；⑤入選患者均無消化道出血；⑥入選患者入院前1周及入院后均未應用門冬氨酸鳥氨酸及精氨酸靜點/口服治療；⑦入選患者均無腸梗阻表現；⑧入選患者入院后蛋白攝入量1.2～1.5 g/（kg·d）[5]；⑨入選患者均被告知研究過程并自愿同意參加本實驗者。

1.2 方法 所有入選患者入院后均予相同藥物治療：多烯磷脂酰膽堿注射液（天興，成都天臺山制藥有限公司，5 ml/支，國藥準字H20057684）15 ml/d，qd靜點；注射用還原性谷胱甘肽（阿拓莫蘭，重慶藥友制藥有限責任公司，0.6 g/支，國藥準字H19991068）1.8 g/d，qd靜點。根據患者自愿選擇藥物分為3組，A組應用藥物同時加用乳果糖口服溶液（湖南科倫制藥有限公司，100 ml/瓶，國藥準字H20093523）30～60 ml/d，口服治療；B組應用藥物同時口服雙歧桿菌三聯活菌膠囊（貝飛達，晉城海斯制藥有限公司，210 mg/粒，菌種：長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌，國藥準字S19993065）840 mg，2次/d，餐前30 min口服治療；C組應用藥物同時加用乳果糖30～60 ml/d、雙歧桿菌三聯活菌膠囊840 mg，2次/d，餐前30分鐘口服治療；D組陰性對照組。乳果糖服用劑量：以患者每天排軟便2～3次為宜。每組治療時間不低于2周，2周后仍未好轉的患者繼予藥物治療，直至NCT-A及DST兩項測試為陰性。

1.3 觀察指標 目前國際上常用的診斷輕微型肝性腦病的方法為NCT-A及DST兩項測試方法陽性即可，顯性肝性腦病標準：West-Haven分級標準2級以上[6]。入選患者均需滿足以下兩項測試，兩項測試均為陽性者入選本研究，NCT-A:將隨機排列的1～25數字按順序連接起來，如果連接過程中出現錯誤，要理解糾正并從糾正處繼續下去，記錄所需的時間，包括糾正錯誤所需的時間，異常值（均值+2倍標準差）：年齡45～54歲，用時＞52.8 s；55～64歲，用時＞61.9 s。DST：數字1～9中，每個數字對應相應的符號，受試者在表格中分別填寫數字和相應符號，每填對1格記1分，計算90分鐘內總得分，異常值（均值-2倍標準差）：45～54歲，得分＜28.5分；55～64歲，得分＜26.0分。治愈標準：NCT-A、DST測試均為陰性。

1.4 統計學方法 本研究數據均用SPSS 16.0統計軟件處理，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

研究過程中4組均無退出病例，有效例數均為15例，結果顯示4組患者2周時輕微型肝性腦病好轉率，A組、B組之間比較差異無統計學意義（χ2=0.240，P＞0.05）；C組與A組、B組之間無統計學意義（χ2=2.142，χ2=3.333，P＞0.05）；D組與A組、B組、C組之間比較差異有統計學意義（χ2=7.033，χ2=5.000，χ2=12.857，P＜0.05）；進展為顯性肝性腦病的患者，A組、B組、C組之間比較差異無統計學意義；D組與A組、B組、C組之間比較差異有統計學意義（χ2=4.658，χ2=4.658，χ2=7.500，P＜0.05），見表1。

3 討論

各種原因引起的急性肝功能衰竭及肝硬化是肝性腦病的主要原因，占到90%以上，誘發肝性腦病的因素很多，如消化道出血、感染、高蛋白飲食、電解質及酸堿平衡紊亂、放腹水、過度利尿、使用安眠、鎮靜、麻醉藥，便秘或手術創傷等[1-2]。

肝性腦病作為肝硬化的重要并發癥，預后極差，嚴重影響生活質量，控制乃至預防肝性腦病的發生，在肝硬化的治療過程中意義重大。乳果糖是一種人工合成且不被人體吸收的雙糖，在腸腔內被腸道菌群可分解成乳糖和醋酸，以降低腸道pH值，起到酸化腸道的作用，酸化后腸道能迅速將MH3轉化為MH4+，排除體外，減少氨的吸收[7]。肝硬化患者均存在菌群失調，只是程度不同[8-9]。目前，微生態制劑已被應用到肝性腦病的治療中，并取得了積極的療效，微生態制劑在肝性腦病治療中的作用，主要體現在：①改善腸道微環境，糾正腸道菌群失調；②酸化腸道，減少血氨吸收；③降低腸道通透性；④改善腸上皮細胞的營養狀況，提升腸道免疫和防御能力；⑤減少肝細胞炎癥及免疫應激反應[10]。王超等[11]、張麗麗等[12]研究結果顯示乳果糖聯合益生菌能明顯縮短肝性腦病患者的數字連接實驗，且明顯優于單獨應用乳果糖。趙新華等[13]研究表明乳果糖、益生菌在改善肝硬化患者的輕微型肝性腦病病情上效果明顯，且二者差異無統計學意義。這與本研究結果相似，本研究發現乳果糖聯合益生菌組、乳果糖組、益生菌組在治療輕微型肝性腦病有效率上，三者之間差異無統計學意義，但較常規治療組比較差異有統計學意義（P＜0.05），顯示三者均能較好治療輕微型肝性腦病，但聯合組的有效率明顯高于單獨使用益生菌、乳果糖組，顯示乳果糖聯合益生菌在治療輕微型肝性腦病更為有效，應成為臨床治療的第一選擇，乳果糖組與益生菌組之間差異無統計學意義，對于服用乳果糖口服溶液有不良反應的患者，因益生菌的安全性及耐受性良好，單獨服用益生菌也是很好的選擇，這與Shukla S等[14]研究結果相似。Mittal VV等[15]研究顯示乳果糖能夠降低輕微型肝性腦病患者向顯性肝性腦病進展，提高患者的生活質量。本研究結果顯示，乳果糖組、有益菌組、乳果糖聯合益生菌組進展為顯性肝性腦病的患者明顯少于常規治療組，差異有統計學意義（P＜0.05），顯示3組用藥均能有效的阻止輕微型肝性腦病的進展，雖然3組在治療效果上差異無統計學意義，這與張麗麗等[12]研究結果不同，考慮這與試驗中制定的相關統計標準、用藥情況、患者依從性、樣本量相關，本研究的樣本量較少，仍需進一步做大樣本量分析。目前關于輕微型肝性腦病的研究較少，研究多為乳果糖組與乳果糖聯合益生菌組之間比較，且研究結果存在分歧，尚無單獨劃分出益生菌組進行比較的相關報道，微生態制劑在肝性腦病的治療中具有積極的意義，應加大此方面的研究，為臨床治療提供科學的依據。

表1 4組輕微型肝性腦病患者好轉率比較[n（%）]Table 1 To compare the recovery rate of four groups with minimal hepatic encephalopathy[n(%)]

肝性腦病是肝硬化的重要并發癥及死亡原因，加強對輕微型肝性腦病的發現及治療，可明顯減少顯性肝性腦病的發生，以達到延長肝硬化患者生存時間及減少肝硬化患者死亡的目的，預防大于治療。益生菌聯合乳果糖在輕微型肝性腦病治療中的作用明顯，二者的聯合使用應得到臨床醫生的重視，加強在臨床治療中的應用。

[1] 陳灝珠,林果為.實用內科學[M].上海:人民衛生出版社,2011:1757-1761.

[2] 中華醫學會消化病學分會,中華醫學會肝病學分會.中國肝性腦病診治共識意見(2013年,重慶)[J].中華消化雜志,2013,33(9):581-592.

[3] Ferenci P,Lockwood A,Mullen K,et al.Hepatic encephalopathy definition,nomenclature, diagnosis,and quantification[J].Hepatology,2002,35(3):716-721.

[4] 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華內科雜志,2001,40(1):62-68.

[5] 孔明,段鐘平.歐洲腸外腸內營養學會(ESPEN)關于肝病腸內營養的指南(2006)[J].北京醫學,2011,33(12):1007-1013.

[6] 中華醫學會消化病學分會,中華醫學會肝病學分會.中國肝性腦病診治共識意見(2013年,重慶)[J].中華肝臟病雜志,2013,21(9):641-651.

[7] 紀永水,侯玉玲,史春娟,等.乳果糖預防肝性腦病21例療效觀察[J].臨床薈萃,2003,18(12):697.

[8] 陳萌萌,鄭吉順,陳艷艷,等.慢性乙型肝炎以及肝硬化患者腸道微生物研究[J].安徽醫科大學學報,2015,50(5):648-652.

[9] 劉春光,毛德文.腸道菌群失調與肝硬化[J].現代中西醫結合雜志,2014,23(26):2959-2961.

[10]葉可,王紅玲,廖雯斐,等.微生態制劑治療肝性腦病的薈萃分析[J].臨床消化病雜志,2015,27(3):129-134.

[11]王超,林志輝,陳怡勝.益生菌聯合乳果糖治療肝性腦病的療效觀察[J].中國微生態雜志,2014,26(12):1425-1427.

[12]張麗麗,馬歡,章靜,等.乳酸菌素聯合乳果糖治療輕微型肝性腦病的療效分析[J].中外醫療,2015(19):136-137.

[13]趙新華,馮琦,章靜,等.乳果糖和益生菌治療輕微型肝性腦病的對照研究[J].實用醫院臨床雜志,2013,10(4):61-63.

[14]Shukla S,Shukla A,Mehboob S,et al.Meta-analysis:the effects of gut flora modulation using prebiotics,probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011,33:662-671.

[15]Mittal VV,Sharma BC,Sharma P.A randomized controlled trial comparing lactulose,probiotics,and L-ornithine L-aspartate in treatment of minimal hepatic encephalopathy[J].European journal of gastroenterology&hepatology,2011,23(8):725-732.