應用3D-STI監測乳癌術后蒽環類藥物致左室扭轉運動及心肌應變的改變

胡莉莉，鄭 慧，許芳芳，周 旺，陳 娜，李朝密，楊筱威

目前，蒽環類藥物是乳腺癌術后化療的核心藥物之一，具有抗癌譜廣、臨床療效高等特點。然而隨著劑量累積的增加，其導致不可逆性的心臟毒性不容忽視。近幾年來，三維斑點追蹤成像(three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI)技術迅猛發展，在臨床上已經成為研究心臟局部和整體心肌收縮及舒張功能的新工具[1]，其不依賴幾何學假設實時采集和同步顯示立體圖像，該研究采用3D-STI技術監測乳癌術后蒽環類藥物化療患者各化療周期后左室扭轉及應變參數的改變，旨在為臨床提供一種監測化療藥物的累積劑量對心肌早期損害的新指標。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2016年8月～2017年4月在安徽醫科大學第一附屬醫院乳腺外科住院的47例乳癌術后行輔助化療患者，進行追蹤觀察，年齡31～63(47.0±7.8)歲。 患者入選標準：① 均采用AC(表柔比星+環磷酰胺)方案，化療6個周期，21 d為一個周期；② 化療前后檢查心電圖無明顯改變；③ 排除高血壓、心肌病、冠心病及血液系統疾病等心血管疾病患者；④ 常規生化指標未見明顯異常；⑤ 排除無法獲得清晰心動圖圖像者。乳腺癌術后患者分別于化療前(T0組：累積劑量0 mg/m2)、化療2周期后(T2組：累積劑量120 mg/m2)、4周期后(T4組：累積劑量240 mg/m2)、6周期后(T6組：累積劑量360 mg/m2)行二維超聲心動圖及3D-STI技術檢查。另選擇女性志愿者22例為對照組，年齡32～61(46.9±8.1)歲，所有志愿者心電圖及常規生化指標無明顯異常，且無高血壓、心肌病、冠心病等心血管疾病病史。化療組與對照組年齡差異無統計學意義。

1.2方法

1.2.1儀器及檢測步驟 選用GE Vivid E9型彩色多普勒超聲儀器，配備M5S-D常規心臟探頭及4V-D心臟容積探頭。GE EchoPAc工作站，并配有分析軟件。受檢者靜息30 min后，依左、右乳手術部位的不同選取合適臥位，平靜呼吸狀態下，同步連接心電圖，常規記錄患者姓名、性別、年齡、化療周期等基本信息，所有圖像采集三幅動態或靜態圖像儲存，便于在測量時取平均值。

1.2.2M型超聲心動圖圖像采集 選用M5S-D常規心臟探頭于左室長軸切面獲得常規參數，左室舒張末期內徑(left ventricular internal dimension at end-diastole,LVIDd)、室間隔舒張末期厚度(interventricularseptal thickness at end-diastole,IVSd)、左室后壁舒張末期厚度(left ventricular posterior wall thickness at end-diastole,LVPWd)，再應用改良雙平面Simpson法測量左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,EF)。

1.2.33D-STI技術檢查及相應數據處理 選用4V-D探頭，于心尖處獲取標準四腔心切面，將左心室全部置于圖像中央，圖像需包含左心室心內膜及心外膜，囑患者平靜狀態下屏住呼吸，進入4D模式，幀頻>(心率×40%)幀/s，需滿足連續6個小扇形圖無拼接錯位后，存儲三維圖像。利用移動U盤將DICOM格式圖像導入GE EchoPAc工作站進行脫機分析，啟動四維自動左室心功能分析(4D Auto LVQ)軟件，軟件可對收縮期及舒張期的心內膜及心外膜自動識別描記，并將左室心肌劃分為17個心肌節段，如不滿意，可手動進行適當調整。最終得出左心室扭轉角度峰值(left ventricular twist,Ptw)、左心室扭矩(left ventriculartorsion,Tor)、左心室整體縱向應變(global longitudinal strain,GLS)、左心室整體圓周應變(global circumferential strain,GCS)、左心室整體徑向應變(global radial strain,GRS)的應變曲線圖及牛眼圖，見圖1；同時獲得常規數據：左心室舒張末期容積(end-diastolic volume,EDV)、收縮末期容積(end-sysolicvolume,ESV)和左室短軸縮短率(left ventricular frational shortening，FS)。

2 結果

2.1常規超聲心動圖參數的比較T0、T2、T4、T6及對照組間常規參數LVIDd、IVSd、LVPWd、LVEF、LVFS、EDV和ESV差異無統計學意義。見表1。

2.2左心室3D-STI技術扭轉運動參數及心肌應變參數之間的比較T6組、T4組、T2組、T0組四組組間比較，Ptw、Tor差異均有統計學意義(P<0.05)；T6組Ptw、Tor、GLS及GRS均較T0組、對照組明顯減低，差異有統計學意義(P<0.05)；T6組與T0組、對照組比較，GCS差異無統計學意義。見表2。

圖1 不同化療時期患者Ptw的牛眼圖及應變-時間曲線A:T0組; B:T2組; C:T4組;D:T6組

參數對照組(n=22)T0組(n=47)T2組(n=47)T4組(n=47)T6組(n=47)F值P值LVIDd(mm)44.55±2.3244.96±4.0644.91±3.5343.94±3.7043.55±3.571.690.17IVSd(mm)8.45±1.628.49±1.408.52±1.698.30±1.378.13±1.630.580.63LVPWd(mm)8.27±1.488.19±1.518.15±1.587.79±1.717.64±1.521.390.25LVEF(%)68.27±4.9068.11±6.4567.04±6.4266.38±6.8766.13±6.870.830.48LVFS(%)38.86±3.5938.94±4.1037.96±3.8738.23±3.7137.26±3.781.520.21EDV(ml)85.86±8.7685.28±9.3184.39±9.2984.15±9.7083.34±9.350.560.64ESV(ml)30.73±5.7730.53±6.2529.83±6.4829.38±6.3429.19±6.160.430.73

2.3左心室3D-STI技術的扭轉運動參數及心肌應變參數評價化療藥物早期心肌損害的價值Ptw、Tor、GLS、GRS及GCS的曲線下面積(AUC)見表3，其中Ptw、Tor、GLS的AUC均>0.7。取約登指數最大時所對應參數為截斷值，Ptw的截斷值是11.0°，左室扭轉角度峰值減小至該值時判斷化療藥物致心肌毒性的敏感性為93.6%，特異性為85.1%；Tor的截斷值是1.3°/cm，左室扭距減小至該值時判斷化療藥物致心肌毒性的敏感性為89.4%，特異性為80.0%，見表3、圖2。

3 討論

如今，乳癌術后患者常進行蒽環類抗腫瘤藥物的術后輔助化療。因蒽環類藥物在抗腫瘤的同時其代謝產物易累積于心肌細胞[2]，損傷心肌細胞，且對心臟的毒性作用與其終生累積劑量有關，且呈進展性、不可逆性。因此，在化療全程監測心臟功能的改變，有利于早期發現心臟毒性，進行早期預防或及時更換治療方案以減小對心肌進一步的損害。

已有研究[3]表明，早期監測蒽環類化療藥物的心臟毒性和預防明顯的心力衰竭至關重要。3D-STI技術[4]可實時動態觀察左心室在三維空間上的整體運動，準確地追蹤心內膜及心外膜上任意一點的運動軌跡，并利用軟件分析三維圖像獲取心肌扭轉及應變相關參數量化心肌運動。左室扭轉運動是指左室心尖部相對于基底部的圍繞左室長軸的旋轉運動，反映心肌收縮及舒張功能的變化。根據Notomi et al[5]及Shaw et al[6]研究表明，使用3D-STI與磁共振測量獲得的心室扭轉結果具有強相關性，Ptw及Tor可以較好地評價左室收縮與舒張功能的改變，能夠作為監測早期心功能異常的新參數。

圖2 3D-STI 各參數的ROC曲線

本研究結果顯示，Ptw及Tor在多柔比星累積劑量達120 mg/m2時，對心肌細胞產生明顯的毒性作用，使得左室整體的扭轉運動及運動形式發生改變；左室Ptw及Tor曲線下面積均較GLS、GCS、GRS大，且特異性及敏感性更高。其可能原因是：左心室的室壁肌層由內向外心肌纖維的排列方向分別為左手螺旋排列，環形排列及右手螺旋排列，故左室收縮及舒張運動時整個心室呈扭轉運動。蒽環類化療藥物可能對三層心肌纖維均產生毒性作用，整個心室壁心肌纖維均受損，致心室整體扭轉運動減弱，扭轉角度峰值及扭矩減小明顯，所以Ptw及Tor均具有較高的特異性及敏感性。Motoki et al[7]研究發現蒽環類藥物隨著化療周期延長其累積劑量與左室扭轉運動功能之間呈負相關性，化療4周后，Ptw及Tor顯著減低；Mornos et al[8]研究認為化療6周后和12周后與未化療時相比，Ptw及GLS×Ptw兩者乘積均顯著下降，本研究與上述兩項研究有相似結果，說明3D-STI技術監測的Ptw及Tor具有較高的特異性及敏感性，可以很好地協助臨床早期發現抗腫瘤藥物對心肌整體運動功能的損害。

表2 化療組與對照組三維扭轉及應變參數的比較±s)

與對照組比較：*P<0.05；與T0組比較：#P<0.05

表3 3D-STI 參數ROC分析結果

此外，本研究中，左室GLS累積劑量達240 mg/m2時較0 mg/m2及對照組差異有統計學意義，與陳捷 等[9]的研究結果相符。可能原因是：心內膜主要影響心室縱向收縮，發生心臟毒性時，心內膜面受到更大的血流沖擊首先受到損傷[10]，故GLS對心內膜損害較為敏感。此外，GCS及GRS特異性及敏感性均較低，可能是因為心肌纖維中的環形纖維及螺旋纖維所占比例較小，且較多的分布于中層心肌及外層心肌，隨著累積劑量的增加，心肌損害從內向外發展，故化療早期縱向應變、徑向應變及圓周應變改變不明顯。

本研究的樣本量較小，未能對乳癌術后化療進行長期觀察隨訪，未能對應用其他化療藥物的乳癌術后患者進行對比研究；左乳術后患者因胸壁結構及軟組織改變易對采集的圖像質量產生影響。

綜上所述，3D-STI技術能夠及時發現患者左室亞臨床功能的改變，且心肌扭轉參數Ptw及Tor更適于早期監測乳癌術后蒽環類化療藥物劑量累積致心肌損害，從而為臨床選擇和調整治療方案提供可靠的證據。

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