AChR抗體陽性重癥肌無力合并舌肌萎縮2例報道并文獻分析

操亞云　季蘇瓊　桂夢翠　林婧　卜碧濤

重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)是一種由抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與，累及神經-肌肉接頭突觸后膜，引起神經-肌肉接頭傳遞功能障礙的一種自身免疫性疾病，臨床上以骨骼肌無力、易疲勞、活動后加重、休息或使用膽堿酯酶抑制劑后癥狀緩解為主要表現，伴有肌肉萎縮者少見，單純伴舌肌萎縮者更罕見。本研究結合文獻資料和本院近期收治的2例AChR抗體陽性MG合并舌肌萎縮患者的診治過程，以探討MG患者舌肌萎縮的發病特點及萎縮機制，從而分析此2例AChR抗體陽性MG患者可能存在的肌肉萎縮機制。

1　臨床資料

病例1，患者，男，52歲，因“肌無力7年，吞咽困難、吐詞不清5個月”于2014年10月收入本科。患者7年前無明顯誘因出現雙眼瞼下垂、復視，無眼球活動障礙，伴全身輕度乏力，無呼吸及吞咽困難，上述癥狀有明顯疲勞現象，呈晨輕暮重表現，新斯的明試驗陽性，RNS低頻刺激波幅明顯遞減而診斷MGⅡa型，后行胸部CT發現胸腺異常，并于發病后半年行胸腺切除術，術后病理提示胸腺瘤B1型，免疫組化：CD3(++)，CD20(-)，AE1/AE3(+)，TdT(+)，CD30(-)，此后患者長期口服膽堿酯酶抑制劑(溴吡斯的明180 mg/d)治療，癥狀基本控制，生活自理并可從事日常辦公室工作；5個月前患者又出現吞咽困難、言語不清及咳痰困難，門診調整口服藥物治療及加用激素(溴吡斯的明240 mg/d,強的松15 mg/d)后癥狀無好轉，而收入本科。

入院查體：雙眼瞼下垂，疲勞試驗(+)，左側眼球外展活動受限，吐詞不清，飲水嗆咳，舌肌明顯萎縮(未同意拍照)，面部肌肉輕度萎縮，無四肢肌肉萎縮，四肢肌力Ⅴ-級。入院后行胸部CT檢查示胸腺瘤切除術后改變，右肺中葉、左肺舌葉及雙肺下葉支氣管擴張伴感染性病變，縱膈多發小淋巴結,未發現胸腺瘤復發。入院后患者出現危象，AChR-ab滴度大于10 nmol/L(ELISA法，英國RSR公司試劑盒)。經氣管切開、呼吸機輔助呼吸、干涸療法、血漿置換、丙種球蛋白沖擊及激素續貫治療后癥狀好轉，后脫機、堵管成功出院。患者入院時發現舌肌萎縮，經過5個月住院期間的營養神經、改善神經-肌肉接頭功能、免疫治療等處理后，舌肌萎縮得到控制，出院時萎縮較入院時改善。在后續隨診過程中患者一直口服溴吡斯的明240 mg/d,他克莫司3 mg/d,強的松15 mg/d，肌無力癥狀控制穩定，生活恢復自理，可從事簡單的日常工作。

病例2，患者，女，47歲，因“肌無力26年，吞咽困難、吐詞含糊8 d”于2015年12月收入本科。患者26年前無明顯誘因出現雙眼瞼下垂、四肢無力，無復視，無呼吸及吞咽困難，上述癥狀有明顯疲勞現象，呈晨輕暮重表現，于外院行新斯的明試驗陽性，胸部CT示胸腺殘留，診斷MGⅡa型，長期口服膽堿酯酶抑制劑、激素、硫唑嘌呤(150 mg/d)治療，癥狀控制不理想，20多年來因癥狀加重有10次住院治療，曾3次發生危象；8 d前患者無明顯誘因出現癥狀加重，表現為眼瞼下垂、四肢無力、吞咽困難、吐詞含糊，伴飲水嗆咳，偶有胸悶氣短，而入住本科。

入院查體：右眼瞼下垂，疲勞試驗(+)，眼球活動正常，吐詞稍不清，吞咽困難、飲水嗆咳，舌肌明顯萎縮(圖1)，無面肌及四肢肌肉萎縮，四肢肌力Ⅳ+級。入院后行胸部CT檢查示右肺上葉及雙肺下葉斑片狀及磨玻璃樣影，考慮感染性病變；氣管內見環狀附壁影，考慮粘液可能；雙肺上葉增殖灶，右肺上葉多發小鈣化灶；右肺中葉小肺大泡；前縱隔軟組織密度灶，考慮為胸腺殘留。查AChR抗體>8.00 nmol/L(陽性)(ELISA法，英國RSR公司試劑盒)。入院后經血漿二重濾過、強的松20 mg/d、他克莫司3 mg/d等治療后癥狀好轉而出院。患者發現舌肌萎縮1年，經過強有力的免疫治療及營養神經、改善神經肌肉接頭功能等對癥治療后舌肌萎縮并未得到改善，仍呈緩慢進展性。在后續隨診過程中患者口服上述藥物，肌無力癥狀基本控制穩定，生活基本自理，但仍無法從事日常工作。

圖1　病例2中患者萎縮的舌肌

2　討　論

2.1臨床特點

本研究2例患者的萎縮舌肌呈三條縱溝現象(圖1)，與文獻報道的MG舌肌萎縮呈典型 “三叉舌”[1]相符，并且與運動神經元病等引起的舌肌不規則萎縮明顯不同。

文獻報道MG患者中有5%～10%可出現肌肉萎縮，大多累及面肌、舌肌、咀嚼肌、頸肌，單獨累及四肢者少見，單獨累及舌肌者更罕見。在國內外報道中MG舌肌萎縮均不多見，故其萎縮的機制及其易累及舌肌的原因不詳，可能與舌肌的肌肉類型、收縮功能、代謝需要、神經-肌肉接頭對受體抗體的敏感度不同等有關。

抗體類型：MG舌肌萎縮雖可發生于AChR抗體陽性者，但大多見于MuSK抗體陽性者。MuSK抗體陽性肌肉萎縮除易累及面舌肌外，也易累及其他延髓肌、頸肌，病情往往較危重[2]。上述2例患者病情均較重，在正規的綜合治療下癥狀仍控制不佳，與上述特點相符，但2例患者AChR抗體均陽性(未行MuSK抗體檢測)，為MG舌肌萎縮的更罕見情況。

病程的可逆性：病例1入院時發現舌肌萎縮，經過5個月住院期間的營養神經、改善神經-肌肉接頭功能、免疫治療等處理后舌肌萎縮得到控制，出院時萎縮較入院時改善。病例2發現舌肌萎縮1年，經過強有力的免疫治療及營養神經、改善神經肌肉接頭功能等對癥治療后舌肌萎縮并未得到改善，仍呈緩慢進展性。關于MG舌肌萎縮進程是否可逆，目前尚無定論。國內宋林、姜亞平等[3]人報道的2例MG舌肌萎縮患者經膽堿酯酶抑制劑、激素等治療后舌肌恢復飽滿。對于MuSK抗體陽性者的肌肉萎縮，Sanders等[4]人通過長期追蹤觀察，證實了萎縮的肌肉通過有效的免疫抑制劑治療可以逆轉，但對于AChR抗體陽性者肌肉萎縮是否可逆卻未見報道，可能與此類患者舌肌萎縮罕見有關，臨床上需大規模的隊列研究證實。

結合文獻資料本研究發現，MG舌肌萎縮除上述特點外，還可出現以下表現：(1)多為中青年女性；(2)除舌肌萎縮外，多伴延髓肌、咀嚼肌、近端肢體肌肉萎縮， MuSK抗體陽性者肌肉萎縮出現早于AChR抗體陽性者；(3)患者臨床癥狀偏重，對常規藥物治療效果往往不佳，預后較差；(4)多數患者可能存在未處理的胸腺疾病如胸腺瘤等。

2.2機制探索

肌肉萎縮是一個主動的過程，不論潛在的原因如何，都有其共同的分子通路機制[5]，基因在其中起著決定性作用，已被發現的肌萎縮相關基因產物包括atrogin-1[6]和肌萎縮相關蛋白橫紋肌環指蛋白-1(MURF-1)，有文獻指出其與MG肌肉萎縮有關[7]。

除了最根本的基因調控機制外，其他引起肌肉萎縮的可能機制包括(1)AChR抗體與受體結合，形成神經-肌肉接頭信息傳遞功能的阻滯，Szobor稱為“突觸間失神經作用”，引起神經源性肌萎縮[8]；(2)各種免疫反應導致肌纖維破環，而引起肌源性萎縮；(3)長期類固醇激素治療引起類固醇肌病[9]，Farrugia等[1]發現舌肌萎縮與激素劑量關系微弱，但與治療時間長短密切相關，若疾病初期、未使用激素便出現肌肉萎縮則多見于MuSK抗體陽性者，但仍有AChR陽性的個案報道[10]；(4)廢用性肌萎縮；(5)合并其他自身免疫性疾病如肌炎等導致的肌肉萎縮；(6)與胸腺瘤相關的副腫瘤綜合征亦可引起肌萎縮[11]。

關于MG肌肉萎縮的病理學改變也存在爭議，主要分為神經源性改變和肌源性改變兩大類觀點，并且有學者發現MG患者舌肌萎縮和四肢肌肉萎縮的病理學改變也不盡相同。Brownell等[12]根據2例舌肌組織的病理改變，無炎性細胞浸潤，無吞噬和壞死，但出現了群組化，而推斷舌肌萎縮為神經源性肌萎縮。由于舌肌取材困難，尚未出現其他新的舌肌病理檢查的相關報道。但關于肢體肌肉活檢的病理結果卻呈現出不一樣的結果，且各自差異很大。Brownell等[12]尸檢組織中僅見單個肌纖維萎縮或局部淋巴細胞浸潤，Sanders等[13]的肌肉活檢提示類似發現，而Oosterhuis等[11]對10例MG患者肢體肌肉進行活檢，其中8例為神經源性改變，1例為Ⅱ型肌纖維萎縮，1例為淋巴細胞浸潤。在后續Martignago等[14]更細化的研究中根據AChR抗體、MuSK抗體分組，發現AChR抗體陽性者為神經源性改變，MuSK抗體陽性者呈肌源性改變并伴顯著的線粒體異常。由于眼肌及延髓支配的肌肉為高代謝肌群，這類肌肉細胞中有豐富的線粒體分布，MuSK抗體陽性者線粒體異常，也解釋MuSK抗體陽性者為何以眼肌及延髓支配肌肉受累顯著。Giovanna等[15]人的研究也證實了以上結論。

關于AChR抗體陽性者，無論有無臨床可見的肌肉萎縮，肌纖維萎縮在這類患者中都比較普遍，其肌肉萎縮表現為Ⅰ、Ⅱ型肌纖維均受累[14]，遺憾的是本研究中2例患者為舌肌萎縮，舌肌活檢不被接受，未行病理檢查。

關于MG患者肌肉萎縮的神經源性和肌源性之爭，除了肌肉病理檢查外，還有其他輔助檢查結果參與。通過行肌電圖以及肌肉磁共振檢查，文獻報道證實了肌源性改變的肌電圖結果更多見于MuSK抗體陽性者[16-17]，而對于AChR抗體陽性者，這種肌源性改變的結果更多見于長期使用激素后的面部肌肉，并且其磁共振檢查可以發現舌肌有顯著的脂肪浸潤[16]。有文獻曾借助磁共振來研究MG肌肉萎縮的特點，發現AchR抗體陽性者萎縮的舌肌有明顯的脂肪浸潤[1，16]，遺憾的是本研究中2例患者均未行肌電圖和肌肉磁共振檢查。

綜合以上分析，結合2例患者的病情特點，病程長、活動不受限、AChR抗體陽性、長期使用激素等，

類固醇肌萎縮不能排除，且2患者均存在胸腺問題，胸腺參與的萎縮機制有待進一步探索。由于2例患者未行肌肉活檢、肌電圖、肌肉磁共振等檢查，神經源性肌萎縮與肌源性肌萎縮無法鑒別。例2患者僅見舌肌萎縮，未見其他肢體肌肉及面肌等萎縮，具體機制不詳，有待進一步探索。

MG合并舌肌萎縮少見，嚴重影響患者的言語和咀嚼功能，降低生活質量，多出現在延髓肌麻痹患者中，可提示病情的嚴重程度。其萎縮的進程往往較隱襲，一旦發現，需行AChR抗體以及MuSK抗體檢測，從而啟用更強有力的免疫治療，進而改善患者預后。

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