血漿脂蛋白相關磷脂酶A2水平與缺血性腦卒中復發的關系

趙艷霞　黃清　趙紅東

在我國腦血管病和惡性腫瘤、心血管病構成三大主要致死原因，缺血性腦卒中(IS)發病率及復發率均較高，復發已成為IS致殘和死亡的主要原因。根據我國 MONICA的調查資料顯示,我國腦卒中的復發率為 30%[1]。尋找腦梗死復發的原因并采取相應措施是預防復發的有效策略。越來越多的證據表明，炎癥和氧化應激在動脈粥樣硬化形成過程中起著重要作用[2]。脂蛋白相關磷脂酶A2(1ipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)作為一種新型炎癥標志物，參與了粥樣斑塊形成的發生、發展、不穩定性及破裂的各個階段[3]。研究已證實Lp-PLA2是冠心病發病的獨立預測因子[4]，在腦卒中的發病中也起到重要作用。目前關于Lp-PLA2與IS復發的關系研究較少，本研究采用病例對照研究，探討Lp-PLA2與IS復發的關系，為臨床進一步干預治療提供理論依據。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2015年6月～2016年2月入住本院神經內科的200例急性缺血性腦卒中患者，均為發病后48 h內入院。所有病例均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》的腦梗死診斷標準[5]，并經頭顱CT或MRI檢查確診，作為病例組，按既往有無IS發作分為初發組和復發組2個亞組。每組再按TOAST分型分為大動脈粥樣硬化性腦卒中(LAA)組、小動脈閉塞性腦卒中(SAO)組和心源性腦栓塞(CE)等3個亞組，病因不能明確者排除。另選取同時期住院的非腦血管病患者200例作為對照組，包括美尼爾病、頭痛、周圍神經病變、高血壓病等，臨床癥狀及顱腦CT或MRI檢查均排除急性IS診斷。病例組和對照組性別、年齡相匹配(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集入院當天記錄患者年齡、性別、既往病史、吸煙史、飲酒史等相關人口學資料。入院次日所有研究對象均空腹采集靜脈血3 mL，采用ELISA雙抗體夾心法檢測血漿Lp-PLA2水平。

2　結　果

2.1一般資料比較病例組200例，其中男117例，女83例，年齡48～85歲，平均年齡(68.2±9.8)歲；其中初發IS為132例，復發IS為68例。對照組200例，其中男110例，女90例。年齡44～84歲，平均年齡(64.6±10.1)歲。2組年齡、性別、體重指數、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史比較無統計學差異(P>0.05)。

2.2各組血漿Lp-PLA2水平比較病例組的血漿Lp-PLA2水平顯著高于對照組(P<0.01)(表1)。復發組的Lp-PLA2水平顯著高于初發組(P<0.05)(表2)。

表1　病例組和對照組血漿Lp-PLA2水平比較 ，ng/mL)

注：與對照組比較，*P<0.01

表2　初發組和復發組血漿Lp-PLA2水平比較 ，ng/mL)

注：與初發組比較，*P<0.05

2.3初發組和復發組比較復發IS組的各亞組Lp-PLA2水平均高于初發IS的相應亞組(表3)。

表3　初發組和復發組內各亞組血漿Lp-PLA2水平比較 ，ng/mL)

注：與復發組的LAA組比較，*P<0.05。與初發組內的ASO、CE組比較，▽P<0.05；與復發組內的ASO、CE組比較，△P<0.01；與同組內的CE組比較，#P>0.05

3　討　論

缺血性腦卒中(IS)是常見病、多發病，動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病的危險因素，是腦卒中發生、發展的重要病理生理機制。炎癥是動脈粥樣硬化發生發展過程中的核心因素[6]，炎性反應不僅參與動脈粥樣硬化病變的形成，而且引發血栓形成、斑塊破裂等并發癥[7]。Lp-PLA2屬于磷脂酶家族，主要由成熟的淋巴細胞、巨噬細胞及肥大細胞合成與分泌，可水解、氧化低密度脂蛋白產生溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸，后兩者是強烈的促炎癥介質，能夠引起單核細胞趨化、內皮功能障礙，誘導內皮細胞黏附分子表達，導致并加速動脈粥樣硬化的發生、發展[8]。Lp-PLA2被認為是血管炎癥的特定標記物[9]，是一種強大而獨立的腦卒中和心血管事件預測因子[10]，在動脈粥樣硬化斑塊特別是復雜斑塊中的表達水平升高[11]。

TOAST分型是目前使用最廣泛的腦梗死病因分型方法，主要分為大動脈粥樣硬化、小動脈閉塞、心源性栓塞、其他原因及未能確定病因者，其中大動脈粥樣硬化性腦卒中是IS的重要亞型。本研究中所有入組病例均經過嚴格篩選，通過臨床癥狀、體征、病史及影像學來進行TOAST分型，選擇明確病因患者作為病例組，結果發現IS組血漿Lp-PLA2水平明顯高于對照組，大動脈粥樣硬化性腦卒中組的Lp-PLA2水平明顯升高，與心源性栓塞組及小動脈閉塞組比較有顯著性差異，而后2組比較血漿Lp-PLA2水平無顯著性差異。

林金禧等[12]研究發現Lp-PLA2活性水平在短暫性腦缺血發作急性期升高，與短期血管事件的復發風險增加相關。Elkind等[13]測定初發缺血性腦卒中患者的Lp-PLA2活性并隨訪4年，結果發現Lp-PLA2活性水平越高，腦卒中復發風險越高。有研究探討Lp-PLA2在短暫性腦缺血發作患者中所起的作用及其與復發性腦卒中的聯系，發現短暫性腦缺血發作患者血漿Lp-PLA2水平和活性均較高，在隨訪中復發性腦卒中患者Lp-PLA2活性>207 nmol·ml-1·min-1，具有顯著性預測意義[14]。

2012版的《歐洲心臟病學學會(ESC)心臟病預防指南》明確指出，Lp-PLA2水平可作為一種急性動脈粥樣硬化血栓復發事件高風險患者的準確風險評估標志物。本研究結果顯示，缺血性腦卒中患者血漿Lp-PLA2水平升高，在復發患者中更高，且可能與大動脈粥樣硬化有關，而在腔隙性腦梗死及腦栓死患者中水平升高不明顯，進一步驗證了Lp-PLA2參與了炎癥反應，參與了動脈粥樣硬化的發生、發展過程。但血漿Lp-PLA2水平與缺血性卒中復發的時效關系尚有待進一步大樣本前瞻性研究，隨訪腦梗死后復發時間與Lp-PLA2水平的關系。降低Lp-PLA2水平或炎癥水平如通過他汀類藥物治療是否能有效降低腦卒中的復發率尚有待進一步研究。

[1]張茁,張微微.缺血性卒中二級預防循證醫學證據[M].2版.北京:人民衛生出版社,2012.

[2]Lavi S,Herrmann J,Lavi R,et al.Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis[J].Curr Atheroscler Rep,2008,10(3):230.

[3]Garg PK,McClelland RL,Jenny NS,et al.Association of lipoprotein-associated phospholipase A(2) and endothelial function in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)[J].Vasc Med,2011,16(4):247-252.

[4]Bhatti S,Hakeem A,Cilingiroglu M.Lp-PLA(2) as a marker of cardiovascular diseases[J].Curr Atheroscler Rep,2010,12(2):140-144.

[5]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志,2010,43(2):146.

[6]Libby P.Inflammation in atherosclerosis[J].Nature,2002,420(6917):868-874.

[7]Garg PK,McClelland RL,Jenny NS,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of incident cardiovascular disease in a multi-ethnic cohort: The multi ethnic study of atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2015,241(1):176-182.

[8]Ait-Oufella H,Mallat Z,Tedgui A.Lp-PLA2 and sPLA2:cardiovascular biomarkers[J].Med Sci (Paris),2014,30(5):526-531.

[9]Reddy RK,Mahendra J,Gurumurthy P,et al.Identification of predictable biomarkers in conjunction to framingham risk score to predict the risk of cardiovascular disease (CVD) in non-cardiac subjects[J].J Clin Diagn Res,2015,9(2):BC23-27.

[10] Oei HH,Van Der Meer IM,Hofman A,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke:the Rotterdam Study[J].Circulation,2005,111(5):570-575.

[11] Mannheim D,Herrmann J,Versari D,et al.Enhanced expression of Lp-PLA2 and lysophosphatidylcholine in symptomatic carotid atherosclerotic plaques[J].Stroke,2008,39(5)::1448-1455.

[12] Lin J,Zheng H,Cucchiara BL,et al.Association of Lp-PLA2-A and early recurrence of vascular events after TIA and minor stroke[J].Neurology,2015,85(18):1585-1591.

[13] Elkind MS,Tai W,Coates K,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and risk of recurrent stroke[J].Cerebrovasc Dis,2009,27(1):42-50.

[14] Delgado P,Chacón P,Penalba A,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A(2) activity is associated with large-artery atherosclerotic etiology and recurrent stroke in TIA patients[J].Cerebrovasc Dis,2011,33(2):150-158.