單純2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化斑塊形成及其穩(wěn)定性影響因素分析

劉曉潔,梅　濤,麻紅艷,葉山東

(1. 安徽省立醫(yī)院老年內(nèi)科，安徽 合肥 230001；2. 安徽省立醫(yī)院體檢中心，安徽 合肥 230001；3．安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230001)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)斑塊的存在影響了2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的預(yù)后，尤其是不穩(wěn)定斑塊進(jìn)一步發(fā)展會導(dǎo)致心肌梗死和腦梗死[1-2]。既往國內(nèi)外眾多研究[3-4]關(guān)注于T2DM并發(fā)腦卒中、冠心病及外周動脈疾病等動脈硬化性心腦血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular and cerebrovascular diseases,ASCCVD)的高危人群，深入探討了T2DM和AS斑塊之間的關(guān)系。不伴有ASCCVD的單純T2DM患者心血管危險(xiǎn)分層偏低，臨床關(guān)注度低，針對該類人群AS斑塊的研究少見。AS斑塊的發(fā)生是在AS基礎(chǔ)之上，有研究[5]顯示頸動脈AS斑塊較頸AS能更好地預(yù)測患者ASCCVD的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上常將頸動脈彩超檢查作為了解AS斑塊的病情和判斷預(yù)后的方法[6]。本研究將患者理化檢查和生活方式相結(jié)合，探討單純T2DM患者頸AS斑塊形成及穩(wěn)定性的相關(guān)影響因素，為早期預(yù)防和治療提供依據(jù)。單核細(xì)胞在AS中的作用是近年來研究的熱點(diǎn)[7]，單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值(monocyte/high-density lipoprotein ratio,MHR)是一種新型炎性標(biāo)志物，本研究探討MHR與頸AS斑塊的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1研究對象

選擇2014年1月—2017年9月于本院體檢中心進(jìn)行常規(guī)體檢的單純T2DM患者249例，其中男性207例，女性42例；年齡41～87歲，平均年齡(58.57±8.38)歲。T2DM診斷依據(jù)1999年WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)彩超明確診斷存在AS或AS斑塊。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)明確診斷的高血壓、腦梗塞和冠心病等ASCCVD；②嚴(yán)重肝、腎功能障礙；③心功能3～4級；④任何系統(tǒng)性免疫疾病；⑤慢性炎性疾病或腫瘤；⑥嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥；⑦手術(shù)后2個(gè)月內(nèi)或近2個(gè)月內(nèi)有活動性感染及外傷；⑧處于妊娠和哺乳期。本研究經(jīng)本院倫理審查委員會按照赫爾辛基宣言批準(zhǔn)，并取得研究對象的知情同意。

1.2資料收集

1.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查及體格檢查采用ADVIA2400全自動生化分析儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、餐后血糖(postprandial blood glucose,PBG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)和尿酸(uric acid,UA)。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)由VARIANTⅡ全自動分析儀檢測，采用高壓液相方法。血常規(guī)由BC-6900全自動分析儀檢測，提取單核細(xì)胞絕對值計(jì)數(shù)。專人測量身高、體質(zhì)量、收縮壓(systolic pressure,SBP)、舒張壓(diastolic pressure,DBP)數(shù)值。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、MHR、非高密度脂蛋白膽固醇(non high density lipoprotein cholesterol,NHDL-C)。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m2);NHDL-C=TC-HDL-C。

1.2.2問卷調(diào)查研究初期制定統(tǒng)一的問卷調(diào)查表，內(nèi)容包括患者姓名、性別、年齡、病程、吸煙史及具體數(shù)量、飲酒史及具體數(shù)量、運(yùn)動方式及頻率。調(diào)查采用面對面詢問方式。吸煙史指每天至少吸煙1支，連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月(1997年WHO定義的經(jīng)常吸煙者)。長期飲酒史指平均每日飲酒超過100 g，持續(xù)超過1年。堅(jiān)持運(yùn)動指每周至少運(yùn)動4次，每次1 h以上，運(yùn)動包括步行、游泳、騎車和爬山等。調(diào)查由專人執(zhí)行并填寫。

1.3彩色多普勒超聲檢測和分組

超聲測量雙側(cè)頸動脈的內(nèi)中膜中層厚度(intimal-medial thickness,IMT)、血管狹窄程度、有無斑塊及斑塊的位置、大小及回聲情況等。頸AS指局限性IMT增厚≥1.0 mm，根據(jù)斑塊的形狀和回聲分類：①扁平斑；②硬斑；③軟斑；④潰瘍斑。扁平斑、硬斑歸為穩(wěn)定斑塊，軟斑、潰瘍斑歸為不穩(wěn)定斑塊。同時(shí)出現(xiàn)硬斑和軟斑稱為混合型斑塊，歸類不穩(wěn)定斑塊。根據(jù)彩超結(jié)果將研究對象分為硬化組、穩(wěn)定斑塊組和不穩(wěn)定斑塊組。穩(wěn)定斑塊組和不穩(wěn)定斑塊組統(tǒng)稱斑塊組。硬化組89例，斑塊組160例(其中穩(wěn)定斑塊組95例，不穩(wěn)定斑塊組65例)。采用IE33型彩色多普勒超聲診斷儀，高頻線陣探頭、頻率9～12 MHz。由有經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師以上的專人檢測。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2　結(jié)　果

2.1單因素分析

斑塊組患者年齡、FBG、HbA1c、NHDL-C、MHR、吸煙比例、病程均明顯高于硬化組(P<0.05)，HDL-C明顯低于硬化組(P<0.05)。見表1。不穩(wěn)定斑塊組患者PBG、SBP、LDL-C、HbA1c、MHR和吸煙比例均明顯高于穩(wěn)定斑塊組(P<0.05)，HDL-C明顯低于穩(wěn)定斑塊組(P<0.05)。見表2。

表1　硬化組和斑塊組患者各項(xiàng)指標(biāo)單因素分析

2.2二元多因素Logistic回歸分析

以是否有斑塊為因變量，表1中陽性結(jié)果指標(biāo)為自變量，Logistic回歸分析結(jié)果顯示：高年齡、HbA1c、NHDL-C、MHR和吸煙是形成斑塊的危險(xiǎn)因素，高HDL-C是斑塊形成的保護(hù)性因素(年齡：OR=1.62，P=0.011；HbA1c：OR=1.25，P=0.027；HDL-C：OR=0.65，P=0.009；MHR：OR=3.50，P=0.000；吸煙：OR=2.28，P=0.009；NHDL-C：OR=1.39，P=0.028)。見表3。以是否有不穩(wěn)定斑塊為因變量，表2中陽性結(jié)果指標(biāo)為自變量， Logistic回歸分析顯示：高SBP、LDL-C、MHR和吸煙是不穩(wěn)定斑塊形成的危險(xiǎn)因素，高HDL-C為不穩(wěn)定斑塊形成的保護(hù)性因素(SBP：OR=1.57，P=0.003；LDL-C：OR=1.99，P=0.000；MHR：OR=3.88，P=0.000；吸煙：OR=2.01，P=0.001；HDL-C：OR=0.53，P=0.001)。見表4。

表2　穩(wěn)定斑塊組和不穩(wěn)定斑塊組患者各項(xiàng)指標(biāo)單因素分析

表3　硬化組和斑塊組患者各項(xiàng)指標(biāo)多因素Logistic回歸分析

3　討　論

T2DM患者的持續(xù)高血糖狀態(tài)、胰島素信號通路損傷和活性氧自由基生成增加等均抑制了內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，NO的減少是血管AS及斑塊形成的重要因素，血糖的波動促進(jìn)了這一過程[8-9]。血糖的波動表現(xiàn)為PBG的升高。本研究結(jié)果顯示：持續(xù)高血糖水平與AS斑塊的形成有關(guān)，血糖的波動在AS斑塊的穩(wěn)定性中更顯重要。這與Keles等[10]的研究結(jié)果一致。有研究[11]顯示：T2DM患者單獨(dú)攝入糖，單核細(xì)胞未被激活，聯(lián)合攝入糖和脂后單核細(xì)胞迅速被激活，進(jìn)而認(rèn)為T2DM患者的大血管AS病變可能是通過糖代謝紊亂導(dǎo)致脂代謝異常完成的。有研究[12]顯示：

表4　穩(wěn)定斑塊組和不穩(wěn)定斑塊組患者各項(xiàng)指標(biāo)多因素Logistic回歸分析

LDL-C成為AS斑塊形成及穩(wěn)定性的重要危險(xiǎn)因素和獨(dú)立的預(yù)測因素。T2DM 患者脂代謝異常表現(xiàn)為HDL-C偏低、LDL-C水平正常或升高、TG水平較高，因此常用NHDL-C分析比較T2DM患者血脂變化和達(dá)標(biāo)情況[13]。本研究結(jié)果顯示：NHDL-C是頸AS斑塊形成的危險(xiǎn)因素，LDL-C是頸AS不穩(wěn)定斑塊形成的危險(xiǎn)因素。HDL-C最重要的作用是可以將膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)膜外，還可以防止氧化低密度脂蛋白膽固醇(oxidized low density lipoprotein cholesterol, oxLDL-C)的產(chǎn)生[14]。有研究[15]顯示：HDL-C水平與AS斑塊呈負(fù)性相關(guān)。本研究結(jié)果顯示:HDL-C是頸AS斑塊形成及穩(wěn)定性的獨(dú)立保護(hù)性因素。研究[16]顯示：戒煙后HDL-C水平迅速上升；國外動物實(shí)驗(yàn)[17]發(fā)現(xiàn)戒煙后HDL-C介導(dǎo)膽固醇流出內(nèi)膜能力明顯增強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示:吸煙是頸AS斑塊形成和穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素，今后可以繼續(xù)探討戒煙與HDL-C之間的相關(guān)性。有研究[18]顯示：HDL-C具有抑制單核細(xì)胞參與炎性反應(yīng)的作用。 MHR具有兼顧單核細(xì)胞和HDL-C這2個(gè)在AS形成中重要因素的特點(diǎn)，有文獻(xiàn)[19]報(bào)道：MHR水平與頸AS斑塊的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系。本研究結(jié)果顯示：MHR是頸AS斑塊及穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素。年齡是頸AS斑塊形成的危險(xiǎn)因素，但與斑塊的穩(wěn)定性無明顯相關(guān)，說明頸AS斑塊在某種程度也是一種生理性退化表現(xiàn)。SBP升高帶來的血流加速的沖擊，加重了血管內(nèi)皮的損傷、加速了炎性反應(yīng)，促進(jìn)了斑塊的形成與不穩(wěn)定[20]。有研究[21]顯示：在T2DM患者中，高SBP患者的大血管相對危險(xiǎn)度是低SBP患者的2.9倍。本研究對象均是無明確高血壓病史的T2DM患者，不穩(wěn)定斑塊組患者SBP水平為(139.21±12.99) mmHg，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析成為不穩(wěn)定斑塊形成的危險(xiǎn)因素，說明對于T2DM患者仍需強(qiáng)調(diào)血壓控制達(dá)標(biāo)(SBP≤130 mmHg)。本研究結(jié)果顯示：BMI、UA、運(yùn)動、病程、TG與AS斑塊無明顯相關(guān)性，與既往一些研究[22-23]結(jié)果不同。分析原因可能與本研究樣本量不夠多、研究人群危險(xiǎn)分層偏低及部分指標(biāo)數(shù)值在正常范圍內(nèi)有關(guān)。本研究Logistic回歸分析討論的是AS斑塊的形成及穩(wěn)定性，以上指標(biāo)也可能與頸AS形成有關(guān)。

綜上所述，單純T2DM患者發(fā)生頸AS斑塊及其穩(wěn)定性與多因素有關(guān)，其中血脂、血壓的達(dá)標(biāo)及戒煙尤為重要，全面了解相關(guān)影響因素對于早期預(yù)防和早期治療有臨床指導(dǎo)意義。

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