新輔助化療對 Luminal B型乳腺癌各亞組的療效觀察及預后分析

于云鶴，杜　燁，韓　冰，李嗣杰，宋樂連，范志民

(吉林大學第一醫院乳腺外科,吉林 長春 130021)

乳腺癌是一類高度異質性的惡性腫瘤，即使是同一種分子分型在臨床表現及治療反應上均存在較大的差異。目前被公認的乳腺癌分子分型主要有4種：Luminal A型、Luminal B型、單純Her-2過表達型及三陰型,其中最常見的乳腺癌分子分型是Luminal B型，根據2013年St.Gallen會議中的報道，Luminal B型乳腺癌占全部乳腺癌的近40%[1]。Luminal B型乳腺癌具有孕激素受體(progesterone receptor, PR)陰性或低表達、人表皮生長因子2(human epidermal growth factor-2,Her-2)陽性、細胞增殖核抗原(Ki-67)高表達的特點，實際上是一類異質性群體，故可將其分為具有不同特點的亞組。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)已成為局部晚期乳腺癌的標準治療，NAC后獲得病理完全緩解(pathological complete response,pCR)是遠期生存獲益的一個重要的預后因素。目前國外最新研究[2]顯示：行NAC的Luminal B型乳腺癌患者無病生存率(disease-free survival, DFS) 明顯改善，與Her-2或PR狀態無關。而國內文獻[3]指出:行TAC方案NAC的Luminal B型乳腺癌患者，根據Her-2及Ki-67表達狀態分成的不同亞組間DFS比較差異有統計學意義。為進一步探究Luminal B型乳腺癌亞組的臨床特征及預后特點，本研究將Luminal B型乳腺癌分成具有不同特點的亞組，觀察各亞組在NAC中的療效反應和預后差異。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年1月—2015年12月本院乳腺外科收治并完成預計NAC療程的原發性乳腺浸潤性癌患者450例，根據分子分型標準[4]，Luminal A型乳腺癌34例，Luminal B型乳腺癌255例，單純Her-2過表達型乳腺癌75例，三陰型乳腺癌86例。其中Luminal B型乳腺癌255例，占同期NAC患者56.9%，排除FISH檢測結果為臨界值的患者9例，本研究共納入246例Luminal B 型乳腺癌患者?；颊呔鶠榕?，年齡、絕經狀態、家族史及治療方式等臨床資料完整。就診前均未接受化療，內分泌治療或局部放療，ECOG評分均為1分。NAC前常規行肺部CT、腹部彩超或腹部CT、全身骨掃描等檢查，均無明確的遠處轉移，第1次化療前均行超聲引導下空心針穿刺活檢術，明確病理為浸潤性癌，同時采用免疫組織化學法檢測癌組織中雌激素受體(estrogen receptor, ER)、PR、Her-2及Ki-67的表達情況，其中Her-2結果為的患者行FISH檢測，依據檢測結果分為擴增、不擴增及臨界值。參照NCCN指南選擇最佳化療方案，化療方案包括：CMF(環磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶)、TAC(環磷酰胺，吡柔比星，多西他賽/紫杉醇)、TCH(多西他賽/紫杉醇，卡鉑，曲妥珠單抗)、AC-T(環磷酰胺，吡柔比星，序貫多西他賽/紫杉醇)和AC-TH(環磷酰胺，吡柔比星，序貫多西他賽/紫杉醇聯合曲妥珠單抗)等常規化療方案，未完成預計化療療程的患者不納入此研究。

完成NAC后行手術治療，術后參照NCCN指南給予患者術后治療方案的建議。主要觀察指標為臨床療效反應評價、病理療效反應評價、是否達到pCR及DFS。

1.2分型和分組標準

參照2013年St.Gallen會議專家共識[4]，根據免疫組織化學指標將Luminal B型乳腺癌分為Her-2陰性和Her-2陽性。①Her-2陰性。ER陽性和Her-2陰性，且至少符合以下一項：a.Ki-67高表達；b.PR陰性或低表達；c.多基因表達示高復發風險。②Her-2陽性。ER陽性，Her-2過表達或擴增，Ki-67和PR任何水平。Ki-67以14%作為高低表達的界值[5]，PR以20%作為高低表達的界值[6]。

本研究根據PR、Her-2及Ki-67的表達將Luminal B型乳腺癌分成3個亞組：A亞組(PR低表達組)，Her-2陰性且PR陰性或<20%，Ki-67任何水平；B亞組(PR高表達組)，Her-2陰性，PR≥20%且Ki-67≥14%；C亞組(Her-2陽性組)，Her-2陽性，Ki-67和PR任何水平。

1.3療效判定標準

1.3.1臨床療效評價標準 根據2017年中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范[7]推薦，臨床療效評價按國際實體瘤療效(RECIST1.1)評判標準[8]：①完全緩解(complete response, CR)，臨床檢查腫瘤完全消失；②部分緩解(partial response, PR)，腫瘤最大直徑或最大徑之和(多個靶病灶)減少≥30%；③疾病穩定(stable disease, SD)，不符合PR及疾病進展(progressive disease，PD)標準者；④PD，腫瘤最大直徑或最大徑之和(多個靶病灶)增大≥20%,病灶增大徑>5 mm或出現新病灶。每周期化療前均評估原發腫瘤大小變化，計算臨床療效，有效(PR、CR)則繼續原化療方案，若無效(SD、PD)，則考慮換方案或條件允許行手術治療。

1.3.2術后病理評價標準 按Miller and Payne系統[9]將化療前的空心針活檢標本與化療后的手術標本進行比較，主要針對NAC后殘余腫瘤的細胞豐富程度進行評估，共分為5級。其中1級(G1)為浸潤癌細胞無改變或僅個別癌細胞發生改變，癌細胞數量總體未減少；2級(G2)為浸潤癌細胞輕度減少，但總數量仍高，癌細胞減少不超過30%；3級(G3)為浸潤癌細胞減少介于30%～90%；4級(G4)為浸潤癌細胞顯著減少超過90%，僅殘存散在的小簇狀癌細胞或單個癌細胞；5級(G5)為原腫瘤瘤床部位已無浸潤癌細胞，但可存在導管原位癌。病理完全緩解(pathological complete response，pCR)：NAC原發腫瘤區域及區域淋巴結均無浸潤性癌殘留或僅有導管癌原位殘留。Miller and Payne系統中1～2級視為無效，3～5級視為有效，其中若原發腫瘤達到5級及區域淋巴結均無浸潤性癌殘留或僅有導管癌原位殘留屬pCR。

1.4統計學分析

應用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析。采用卡方檢驗對計數資料進行比較，少于5例的檢驗用Fisher exact test方法。生存分析采用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.14種分子分型乳腺癌患者的一般臨床特征及療效反應

根據分子分型標準[2]，Luminal A型乳腺癌34例，Luminal B型乳腺癌255例，單純Her-2過表達型乳腺癌75例，三陰型乳腺癌86例。4種分型患者年齡、原發腫瘤大小、淋巴結狀態和腫瘤TNM分期比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。 Luminal A型、Luminal B型、Her-2過表達型及三陰型患者的臨床有效率分別為61.7%、59.2%、77.3%和78.6%，差異有統計學意義(P<0.01)。450例患者中有70例達到pCR，pCR率為15.6%，Luminal A型、Luminal B型、單純Her-2過表達型及三陰型患者pCR率分別為0%、7.8%、24.0%和37.0%，差異有統計學意義(P<0.01)。4種分型患者病理療效比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2Luminal B 型乳腺癌3個亞組患者的一般臨床特征和療效反應

本研究中Luminal B型3個亞組患者共246例，其中A亞組58例、B亞組124例和C亞組64例。年齡28～68歲，中位年齡49歲，中位隨訪時間39.7個月(3.5～74.0個月)。3個亞組患者淋巴結轉移率比較差異有統計學意義(P<0.05)，3個亞組中A亞組患者淋巴結轉移率最高。3個亞組患者年齡、原發腫瘤大小和腫瘤TNM分期比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。246例中有21例患者達到pCR，為8.5%，各亞組患者pCR率比較差異有統計學意義(P<0.01)。C亞組pCR率最高，B亞組pCR率最低。各亞組臨床療效和病理療效比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表14種分子分型乳腺癌患者的一般臨床特征和療效反應

Tab.1General clinical characteristics and responses to clinical efficacies of breast cancer patients with four molecular subtypes

ClinicalcharacteristicLuminalA(n=34)LuminalB(n=255)Her?2over?expression(n=75)Triplenegative(n=86)χ2PAge(year)　≥35　36-59　≤6032471620732659105671428340．829Tumorsize(T)　T1　T2　T3　T4　325　4　23118224181347　8　7　86112　55．3250．805Lymphnodestatus　N0　N1　N2　N31617　1　09813522　02542　8　0304212　213．9230．123TNMstaging?、瘛、颉、蟆?29　41120143　45318　1602510．2060．116Clinicalresponse　Effective(CR+PR)　Invalid(SD+PD)　Effectiverate181661．7%15110459．2%581777．3%701678．6%21．1910．000Pathologicalresponse　Effective(G3?G5)　Invalid(G1?G2)　Effectiverate211361．7%1857072．5%631274．1%612570．9%7．0250．071pCR　pCR　NotpCR　RateofpCR0340%202357．8%185724．0%325437．0%52．5790．000

2.3 Luminal B 型乳腺癌3個亞組患者生存分析3個亞組生存曲線的Log-Rank檢驗差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1。但3個亞組患者3年DFS與5年DFS略有差異，B亞組患者3年DFS和5年DFS均稍高于其他2組。見表3。本研究隨訪了同時期的75例Her-2過表達型乳腺癌患者(圖2中H組)。Luminal B型乳腺癌中Her-2陽性組(C亞組) 與單純Her-2過表達型乳腺癌患者DFS比較差異有統計學意義(Log-rank檢驗P<0.05)，C亞組的DFS較高。見圖2。

3　討　論

本研究中4種分子分型乳腺癌患者NAC后的pCR率比較差異有統計學意義，其中激素受體陽性的Luminal A型及Luminal B型pCR率較低，而單純Her-2過表達型及三陰型pCR率較高；在Luminal B型乳腺癌亞組分析中3個亞組pCR率分別為12.0%、3.2% 和15.6%，Her-2陽性組患者更易達到pCR，差異有統計學意義，此結果與Bonnefoi 等[10]研究結果一致。在EORTC10994/BIG1-100臨床試驗研究中，不同分子亞型乳腺癌患者NAC的療效反應不同，激素受體陽性患者NAC后很難獲得pCR，而Her-2陽性和三陰型患

表2Luminal B型乳腺癌3個亞組患者的一般臨床特征和療效反應

Tab.2General clinical characteristics and responses to clinical efficacies of Luminal B breast cancer patients in three subgroups

ClinicalcharacteristicPRlowexpressiongroup(n=58)PRhighexpressiongroup(n=124)Her?2positivegroup(n=64)χ2PAges(year)　≥35　36-59　≤6034312　71061145375．3260．255Tumorsize(T)　T1　T2　T3　T4641741889　9　8747641．8300．935Lymphnodestatus　N0　N1　N21829115069　52732511．9150．018TNMstaging?、瘛、颉、?4413　89917252104．3100．366Clinicalresponse　Effective(CR+PR)　Invalid(SD+PD)　Effectiverate342458．6665853．2442068．74．1920．123Pathologicalresponse　Effective(G3?G5)　Invalid(G1?G2)　Effectiverate411770．7%853968．5%541084．3%5．6240．060pCR　pCR　NotpCR　RateofpCR75112．0%41203．2%105415．6%9．5250．009

A:PR low expression group;B:PR high expression group;C:Her-2 positive group.

圖1Luminal B型乳腺癌3個亞組患者生存分析

Fig.1Survival analysis of Luminal B breast cancer patients in three subgroups

者行NAC可獲得更高的pCR率。另有研究[11]顯示：對于三陰型、Her-2陽性及Lunimal型且組織學分型3級的乳腺癌患者，NAC后達到pCR的患者具有較好的預后，而對于侵襲性較低的Luminal A型患者，NAC后達到pCR并不改善患者預后。但Luminal A型乳腺癌患者化療敏感性差，內分泌治療敏感性高，內分泌治療已成為Luminal A型乳腺癌的標準治療之一。而Luminal B型乳腺癌與Luminal A型乳腺癌相比對內分泌相對耐藥，而化療不如單純Her-2過表達型及三陰型乳腺癌敏感，較難達到pCR，是一種具有臨床難治性特點的亞型。本研究根據PR、Her-2及Ki-67表達狀態將Luminal B型乳腺癌進一步分成了具有不同特點的亞組，探討各亞組在NAC中的療效反應及預后差異，為Luminal B型乳腺癌的個體化治療提供依據。

表3Luminal B型乳腺癌3個亞組患者3年和5年DFS

Tab.33-year DFS and 5-year DFS of Luminal B breast cancer patients in three subgroups(η/%)

C:Her-2 positive group;H:Her-2 overexpression group.

圖2Luminal B型乳腺癌患者中Her-2陽性組與單純Her-2過表達型組生存分析

Fig.2Survival analysis of Her-2 positive subgroup and Her-2 overexpression group in Luminal B breast cancer patients

2013年St.Gallen會議專家共識[4]將PR狀態加入到乳腺癌的分子分型中，對PR≤20%的Luminal型乳腺癌歸入預后較差的Luminal B型中。本研究結果顯示：PR低表達組(A組)的總體生存曲線與其他2組差異無統計學意義，證實將PR≤20%的Luminal型乳腺癌歸入Luminal B型中有臨床指導意義的。

有研究[6，12-14]顯示：PR在Luminal B乳腺癌中預后及內分泌治療中具有重要意義。Yu等[14]研究發現PR陰性是Her-2陰性Luminal B型乳腺癌早期復發轉移的高危因素。研究[16]顯示：對于ER陽性、Her-2陰性、Ki67>14%的Luminal B型乳腺癌， PR>20%者的預后較PR<20%者更好。本研究結果顯示：雖然3個亞組的總體生存曲線無顯著性差異，但PR高表達組(B亞組)的3年及5年DFS均稍高于其他2組，即Luminal B 型乳腺癌中 PR 高表達者有相對預后較好的趨勢，故有理由相信PR高表達是Luminal B型乳腺癌預后較好的預測因素。

研究[15]顯示：盡管ER和Her-2介導的信號通路在多個環節上相互交叉相互作用，但Her-2陽性的Luminal B型乳腺癌仍可以在內分泌治療中獲益。本研究中Luminal B型乳腺癌中Her-2陽性組(C亞組)與同時期單純Her-2過表達型乳腺癌組(H組)的生存曲線差異有統計學意義，即Her-2陽性Luminal B型乳腺癌的預后優于單純Her-2過表達型乳腺癌。晚期乳腺癌的回顧性分析[16-17]顯示：對于Her-2陽性Luminal B型乳腺癌，在化療及靶向治療后繼續給予內分泌治療能夠明顯改善患者無進展生存時間?？傊?，Her-2陽性Luminal B型乳腺癌患者在一線治療后進行內分泌治療能夠改善預后[18]。且有研究[19]顯示：通過使用曲妥珠單抗降低Her-2受體的活性，可恢復Her-2陽性Luminal B型乳腺癌中激素治療的反應。因此，對于局部晚期的Her-2陽性Luminal B型乳腺癌推薦化療、靶向治療、內分泌治療及手術等綜合性治療。

本研究結果顯示：局部晚期的Luminal B型乳腺癌患者的治療應根據不同亞組的特點選擇更為獲益的治療方案。根據NCCN指南[20]及國內指南[7]，對于局部晚期的Her-2陽性Luminal B型乳腺癌治療，均推薦包含曲妥珠單抗的化療方案，結合本研究結果，其術后輔助內分泌治療也必不可少。對于PR高表達的Luminal B型乳腺癌化療敏感性相對較差，而內分泌治療獲益較大，這類患者的內分泌治療應得到更多的重視。對于PR低表達的Luminal B型乳腺癌患者，5年DFS最低，這可能意味著這類患者的遠期生存較差。研究[21]顯示：NAC后未達到pCR的Her-2陰性乳腺癌患者，繼續口服卡培他濱治療組的5年DFS要高于未口服卡培他濱治療組，卡培他濱治療的安全性也基本令人滿意。在中國卡培他濱多用于轉移性乳腺癌的治療[22]，因此對于NAC后未達到pCR的PR低表達Luminal B型乳腺癌患者，是否可以口服卡培他濱治療或行其他方案化療，有待進一步研究。

綜上所述，Luminal B型乳腺癌可根據PR、Her-2及Ki-67狀態分為3個不同的亞組，NAC后病理療效分析顯示：Her-2陽性型Luminal B型乳腺癌更易達到pCR；生存分析顯示3個亞組的預后無顯著性差異，但 PR高表達者有相對預后較好的趨勢。本研究存在病例數較少、預后隨訪時間較短等局限性，有必要進行大樣本量前瞻性研究對3種同亞組的特點進一步探究，為臨床診治過程中提供獲益最大的綜合治療方案提供依據。

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