來氟米特對IgA腎病患者血清血管內皮生長因子和內皮素水平的影響*

胡 耀,柯貴寶,向元兵,黃 鑫,彭 璇

(成都大學附屬醫院腎臟內科 610081)

人免疫球蛋白(Ig)A腎病是一種常見的原發性腎小球疾病，是指腎小球系膜區以IgA或IgA沉積為主，伴或不伴有其他Ig在腎小球系膜區沉積的原發性腎小球病。本病無特殊治療方法，患者最終會發展成終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)，臨床治療一般是根據患者不同表現及病程，采用相應治療，目的是保護腎功能，延緩病情進展[1]。目前較多是采用激素治療，改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)在2012年版指南中推薦患者接受6個月糖皮質激素治療，但激素治療有諸多不良反應，而且長期使用容易產生抵抗或依賴[2]。近年來研究發現免疫抑制劑治療IgA腎病效果良好，特別是新型免疫抑制劑來氟米特(leflunomide)聯合激素在治療腎病方面的療效引起廣泛關注[3]。本研究通過觀察來氟米特聯合潑尼松治療IgA腎病的效果以及對血管內皮生長因子(VEGF)和內皮素-1(ET-1)的水平的影響，評估該治療方法的可行性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年6月至2016年6月在本院就診的原發性慢性腎小球腎炎患者80例，患者經進一步腎穿刺活檢確診為IgA腎病，患者年齡19～59歲，其中男32例，女48例。按照隨機數表法將患者分為治療組和對照組各40例，按照腎病病理(Lee)分級標準進行病理組織學分級。兩組患者在一般資料方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審批，所有患者均已簽署知情同意書。納入標準：(1)年齡18～60周歲；(2)24 h蛋白尿(U-prot)≥3.5 g；(3)血清肌酐(Scr)<177 μmol/L;(4)Lee分級為Ⅱ～Ⅴ級；(5)患者經腎穿刺活檢確診為IgA腎病，排除系統性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙型肝炎等引發的繼發性腎病。排除標準：(1)嚴重心腦血管疾病，肝功能不全，合并嚴重感染患者；(2)合并腫瘤需進行治療患者；(3)HIV感染，乙型或丙型肝炎患者；(4)合并其他腎臟疾病如急性腎炎綜合征，急性腎小管壞死及糖尿??；(5)妊娠及哺乳期婦女。

表1 兩組患者一般資料比較(n=40)

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者均予以對癥治療，均服用血管緊張素轉化酶抑制劑或者血管緊張素受體拮抗劑，高血壓者可加用β受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑，根據需要使用保肝、降糖及抗炎藥物。對照組以標準潑尼松治療，起始劑量為1 mg·kg-1·d-1，最高不超過60 mg/d,8周后開始減量，每15天減量10%，直到15 mg·kg-1·d-1時維持該劑量2個月，再繼續減量直到10 mg/d。治療組在潑尼松基礎上服用來氟米特片，20 mg/d,每天1次。

1.2.2觀察指標 (1)治療6個月后評估兩組患者治療效果；(2)治療前后測定兩組患者Scr、尿胱蛋白酶抑制劑C(Cys C)、血尿素氮(BUN)和U-prot；(3)治療前后采用ELISA法檢測患者血清VEGF和ET-1水平。

1.2.3療效判定標準 緩解：治療后U-prot<0.5 g/d,肝腎功能檢測正常；顯效：治療后U-prot減少50%，Scr降至正常或較治療前下降20%以上；有效：U-prot減少30%～<50%，Scr未改變或減少小于20%；無效：各指標未改善或加重；復發：病情緩解后經復查U-prot≥3.5 g/d。總有效率=(緩解例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組患者治療效果比較 治療組在治療6、12個月時的總有效率均高于對照組(P<0.05)，且對照組在治療12個月時發生了4例復發，復發率為10.0%，見表2。

表2 兩組患者治療6、12個月時治療效果比(n=40)

2.2兩組患者治療前后臨床指標變化比較 治療6、12個月患者BUN和U-prot均明顯下降，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組與對照組比較下降更為明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后臨床指標變化比較

a：P<0.05，與本組治療前比較；b：P<0.05，與對照組同時間比較

表4 兩組患者血清VEGF和ET-1水平比較

a：P<0.05，與本組治療前比較；b：P<0.05，與對照組同時間比較

2.3兩組患者治療前后VEGF和ET-1水平比較 兩組患者治療后6、12個月的血清ET-1和VEGF均低于治療前，且治療組改善要更為明顯(P<0.05)，見表4。

2.4不良反應 治療組發生白細胞降低2例，調整來氟米特用藥量后恢復，肝功能丙氨酸轉氨酶(ALT)異常2例，加用保肝藥后復查緩解，腹瀉1例，給予對癥處理后治愈，總不良反應發生率12.5%。對照組發生糖耐量異常3例，經控制攝入糖分后恢復正常，不良反應發生率7.5%，兩組間不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

IgA腎病作為最為常見的原發性腎小球疾病，目前該病的發病機制尚未解析，從病理學檢測可發現腎組織IgA沉積以及免疫復合物增加，因此普遍認為是免疫機制參與了患者腎小球損傷的過程[4]。長久以來糖皮質激素治療IgA腎病是臨床常用治療手段，其臨床效果也得到大量臨床試驗的驗證，研究發現糖皮質激素可保護腎功能，降低蛋白尿，但糖皮質激素存在諸多不良反應如導致糖代謝異常、骨質疏松等，且部分患者在使用之后出現了抵抗現象，限制了其應用[5]。部分學者認為治療IgA應從抑制免疫細胞過度活化入手，平衡細胞因子間水平，限制免疫復合物的合成，因此將免疫抑制劑納入到IgA腎病的治療當中，目前常用的免疫抑制劑有環磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等[6-7]。近年來糖皮質激素與免疫抑制劑的聯用治療IgA腎病逐漸成為該領域研究的熱點[8]，但是目前對免疫抑制劑的使用仍缺乏大規模臨床實驗的證明，因此對于該治療方法的探索仍將繼續。

來氟米特是一個具有抗增殖活性的新型異唑類免疫調節劑，其作用機制主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成[9]。研究發現來氟米特通過調節T細胞亞群平衡調節免疫系統，主要通過下調CD4+淋巴細胞活性，使Th細胞生成減少，使體內Th1/Th2比例改變，從而使T淋巴細胞亞群分布發生變化[10]。另外在IgA腎病小鼠模型中發現來氟米特與糖皮質激素均可減少腎小球系膜去免疫復合物的沉積，而來氟米特作用更明顯。本研究發現治療組治療6、12個月的總有效率均高于對照組(P<0.05)，顯示了來氟米特聯合潑尼松治療IgA腎病的優勢。兩組患者治療后BUN和U-prot均低于治療前，且治療組下降顯著于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。說明聯合治療更能降低IgA腎病的臨床指標。李海劍等[11]采用來氟米特與氯吡格雷治療IgA腎病，48周治療后結果顯示該方法可降低蛋白尿，延緩腎功能惡化；湯躍武等[12]觀察了激素聯合不同免疫抑制劑治療IgA腎病的療效，結果是糖皮質激素聯合來氟米特治療有效率達到90.0%；邱曉楠[13]對來氟米特/環磷酰胺聯合糖皮質激素治療IgA腎病進行了系統評價，在7個隨機對照研究385例病例當中，來氟米特與環磷酰胺比較患者尿蛋白下降更明顯，血清清蛋白升高更明顯，且各種不良反應發生率更低。此外，兩組患者血清ET-1和VEGF都隨治療逐步改善，治療組與對照組比較改善更為明顯(P<0.05)。其原因可能是血漿VEGF水平與IgA腎病患者尿蛋白水平正相關，VEGF可通過與內皮細胞特異性受體結合參與腎小球內皮細胞損傷及腎小球硬化的過程[14]。而ET-1是體內最強的縮血管活性多肽，可改變腎臟血流，參與血管炎性反應與血管結構重塑，在腎功能損傷中起著重要的作用[15]。潑尼松聯合來氟米特可調節T細胞亞群平衡調節免疫系統，從而有效抑制VEGF和ET-1，抑制腎臟血管活性物質與炎癥介質過度表達，最終達到治療的目的。

綜上所述，潑尼松聯合來氟米特治療IgA腎病療效優于潑尼松單藥使用，可明顯改善患者腎功能，且不會增加患者不良反應。本研究病例數較少，其確切療效以及具體機制仍需進一步深入探索。

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