阿瑞匹坦治療順鉑方案化療引起的嘔吐臨床分析*

姚二華，鄭銀燕，林連興△，黃河澄，梁 平，吳發勝，劉嘉毅

(1.中山大學附屬汕頭醫院/汕頭市中心醫院腫瘤放療科，廣東汕頭 515031；2.中山大學附屬汕頭醫院預防保健科，廣東汕頭 515031；3.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院腫瘤放療科，廣西南寧 530011)

化療相關性惡心和嘔吐是腫瘤患者在化療過程中一種常見的不良反應，臨床應用表明順鉑屬于高度致吐化療藥，其所引起的胃腸道反應惡心嘔吐發生率高，導致患者對化療的依從性下降。常規采用5-HT3受體拮抗劑聯合應用糖皮質激素用于化療止嘔后療效顯著，但仍有一部分化療患者惡心、嘔吐難以控制，需要加強止吐治療，阿瑞匹坦是首個神經激肽1(neurokinin-1，NK-1)受體拮抗劑，通過中樞機制抑制化療引起的惡心、嘔吐[1]，其作用機制與5-HT3受體拮抗劑不同，已有研究顯示阿瑞匹坦聯合5-HT3受體拮抗劑和地塞米松三聯止嘔療效顯著[2]，但阿瑞匹坦用于止吐和5-HT3受體拮抗劑的比較的研究亦較少，本研究對比了阿瑞匹坦和格拉司瓊的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取中山大學附屬汕頭醫院/汕頭市中心醫院 2014年12月1日至2016年12月1日收治的惡性腫瘤患者，均采用以順鉑為基礎的化療，聯合低催吐風險的紫杉醇或者5-Fu,化療第1天常規采用格拉司瓊聯合應用糖皮質激素止吐，每日1次，當每日嘔吐次數為3次及以上時采用進一步止吐策略，入組共61例，按隨機數字表法分為阿瑞匹坦組30例，年齡33～76歲，格拉司瓊組31例，年齡34～74歲，見表1。納入標準：(1)經病理學確診為惡性腫瘤，具體病理類型不作要求；(2)年齡在19～70歲；(3)美國東部腫瘤協作組體力狀態評分(ECOG)≤2分；(4)預計生存期大于3個月；(5)首程化療的患者，并且采用順鉑為基礎的方案，聯合低催吐風險的紫杉醇或5-FU；(6)在化療期間單日嘔吐次數在3次及以上，同意采用進一步嘔吐措施；(7)化療前血常規、肝腎功能、電解質、心電圖等檢查無明顯異常；(8)化療前1周無惡心、嘔吐，未應用任何止吐藥物；(9)患者知情，并簽署同意書。排除標準：(1)伴有嚴重的心、腦、消化道疾病及腦轉移的患者；(2)化療前1周有應用苯二氮卓等鎮靜劑、糖皮質激素或胃腸動力藥物的患者；(3)化療前存在惡心嘔吐的患者。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者均采用以順鉑(80 mg/m2，分3 d用完，江蘇豪森)為基礎的化療，聯合低催吐風險的紫杉醇(135 mg/m2，山東魯抗辰欣)或者5-Fu(首次靜脈推注500 mg，持續400 mg·m-2·d-1泵入,連用5 d，吉林萬通)，化療第1天采用格拉司瓊(3 mg，中國醫藥集團)聯合應用糖皮質激素(地塞米松5 mg，天津藥業焦作)止吐，每日1次，當每日嘔吐次數為3次及以上時采用進一步止吐策略，阿瑞匹坦組采用阿瑞匹坦(意美，澳大利亞)口服，首日125 mg第1日，80 mg第2、3日，聯合地塞米松5 mg靜脈滴注，每日1次，格拉司瓊組3 mg 第1、2、3日聯合地塞米松5 mg靜脈滴注，每日1次，從應用開始記錄患者小于24 h、24～72 h、>72～144 h臨床反應。對于采用阿瑞匹坦或格拉司瓊進一步嘔吐后144 h仍有嘔吐的患者，考慮加用多巴胺受體拮抗劑和(或)鎮靜治療，避免將來出現預期性嘔吐和難治性嘔吐，加重后續化療的困難。

1.2.2療效評價 參照國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統(CTCAE)4.03版，定義惡心：以反胃和(或)急需嘔吐為特征的狀態。分為5個等級。程度分級，0級：無惡心；Ⅰ級：食欲下降，不伴進食習慣改變；Ⅱ級：經口攝食減少不伴明顯體質量下降、脫水或營養不良；Ⅲ級：經口攝食能量和水分不足，需要鼻飼，全腸外營養或住院。嘔吐定義為：胃內容物經口吐出的反射動作。程度分級，0級：24 h內無嘔吐；Ⅰ級：24 h內1～2次發作，間隔5 min；Ⅱ級：24 h內發作3～5次；Ⅲ級：24 h發作大于或等于6次，間隔5 min；Ⅳ級：危及生命，需要緊急治療；Ⅴ級：死亡。完全有效(CR)定義為惡心、嘔吐 0級(無惡心、嘔吐)，進一步止吐措施后惡心嘔吐持續時間定義為采用阿瑞匹坦或格拉司瓊聯合地塞米松挽救性治療后患者在144 h內存在大于或等于Ⅰ級惡心、嘔吐反應的時間總和。

2 結 果

2.1止吐效果 <24 h、24～72 h、>72～144 h比較見表2。<24 h阿瑞匹坦組與格拉司瓊組的CR率，差異無統計學意義(P=0.232)；24～72 h CR率阿瑞匹坦組顯著優于格拉司瓊組(P=0.036)。>72～144 h CR率阿瑞匹坦組優于格拉司瓊組(P=0.045)，見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩種止吐方案的療效比較[n(%)]

2.2兩種方案惡心、嘔吐持續時間比較 兩組患者在144 h內存在大于或等于Ⅰ級惡心、嘔吐反應的時間總和采用Kaplan-Meier法作圖(圖1)，阿瑞匹坦組和格拉司瓊組的平均數分別為16.5 h(1～52 h)和28.0 h(1～99 h)，二者持續時間差異有統計學意義(P=0.022)。

圖1 兩種止吐方案在144 h內惡心嘔吐持續時間比較

2.3止吐相關性不良事件 兩種止吐方案的不良反應如便秘、腹瀉、蕁麻疹、疲乏、焦慮差異無統計學意義(P>0.05)，阿瑞匹坦組總的不良反應發生率為23.33%，而格拉司瓊組為25.81%，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩種止吐方案不良反應比較[n(%)]

3 討 論

化療引起的相關性惡心嘔吐很大程度上影響腫瘤患者化療的依從性[3]。格拉司瓊作為5-HT3受體拮抗劑，是臨床常用的止吐藥物，可以阻滯中樞和外周神經元的突觸前5-HT3受體興奮，又能直接作用于中樞神經系統的5-HT3傳遞[4]。阿瑞匹坦作為第一個NK-1受體拮抗劑，可以拮抗P物質的嘔吐效應，于2003年研發上市，標志著新一代藥物用于化療相關惡心嘔吐的應用[5-6]。

既往已有很多研究是聯合阿瑞匹坦、5-HT3受體拮抗劑和地塞米松3種藥物對比5-HT3受體拮抗劑和地塞米松2種藥物，結果顯示三聯用藥較二聯用藥在遲發性惡心嘔吐的CR中更有優勢[7-9]。本研究探索不同止吐機制對化療相關惡心嘔吐不同時相的影響，尤其是對頑固性嘔吐患者，可為臨床應用參考。

本研究結果初步提示在止吐小于24 h時間內，阿瑞匹坦組和格拉司瓊組二者療效無顯著差別，在24～72 h、>72～144 h時間段內二者差異有統計學意義。阿瑞匹坦的對延遲性嘔吐的效果勝于格拉司瓊，和既往報道的阿瑞匹坦對多日化療的止吐療效研究結果類似[10-11]。本研究發現止吐前期二者無明顯差異，隨著口服阿瑞匹坦的吸收釋放，阿瑞匹坦組較格拉司瓊組惡心嘔吐持續時間明顯縮短，表明采用阿瑞匹坦治療后的患者有較長無惡心嘔吐時間。二者不同的療效表現考慮和兩者不同的藥代動力學和作用機制有關：(1)阿瑞匹坦半衰期長，代謝較慢。其血漿清除率在60～90 mL/min，比5-HT3低，其血漿清除半衰期為9～13 h[12]，明顯長于格拉司瓊血漿清除半衰期3.1～5.9 h；阿瑞匹坦在體內主要通過CPY3A4代謝，健康受試者服用14C標記的本品72 h后在血漿中仍可檢測到24%的放射活性；格拉司瓊通過肝細胞色素P-450藥物代謝酶迅速進行代謝，在體內很少蓄積。(2)阿瑞匹坦血漿蛋白結合率高，釋放緩慢。藥物入血后和血漿蛋白結合，而只有游離型藥物才具有藥物活性，藥物與血漿蛋白結合成為結合型藥物，暫時失去藥理活性，并“儲存”于血液中，起到藥庫的作用，阿瑞匹坦血漿蛋白結合率為95%，而格拉司瓊只有約65%，維持時間不同。(3)對嘔吐中樞的作用更顯著。阿瑞匹坦穩態時平均表觀分布體積為70 L，可穿透血腦屏障，其125 mg達到的腦NK-1受體占有率大于95%[13]，可見它具有較長的中樞活性持續時間。(4)對NK-1受體高親和性、高選擇性阻斷。選取前期采用5-HT3拮抗劑仍嘔吐的患者可能5-HT3受體已經被消耗，需要不同的止吐機制才能更好地發揮作用，所以在延遲性嘔吐中表現優異。

對比兩種止吐方案的不良反應發現便秘、腹瀉、蕁麻疹、疲乏、焦慮無顯著差異，阿瑞匹坦組總的不良反應發生率與格拉司瓊組比較，二者無明顯差異,這和國內外的一些研究結論類似[7,11]。凌明珠等[14]報道阿瑞匹坦預防順鉑3 d方案的化療方案所致惡心嘔吐的療效良好，能提高接受高致吐化療方案肺癌患者的生存質量，但阿瑞匹坦藥物不良反應如便秘等明顯高于5-HT3組，本研究為二聯用藥且樣本量較少，尚未見此現象，也有報道指出阿瑞匹坦三聯用藥可能增加疲乏發生率[13]，有關阿瑞匹坦的不良反應尚需進一步觀察。

本研究認為和格拉司瓊相比其主要優勢在于延遲性嘔吐的治療，以及常規采用5-HT3拮抗劑效果欠佳的患者，是否對于高致吐風險的患者用于一線治療尚存爭議[15]，

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