影像組學技術方法的研究及挑戰

史張，劉崎

2016年，《國務院辦公廳關于促進和規范健康醫療大數據應用發展的指導意見》發布，將健康醫療大數據納入國家大數據戰略布局。實現健康醫療大數據和人工智能發展，影像醫學是不可或缺的重要技術手段。而影像組學(radiomics)突破了基于形態學及半定量分析的傳統影像醫學模式，融合了數字影像信息、統計學、機器學習等方法，采用了高通量特征提取算法，對影像圖像進行定量分析，充分深入挖掘和分析隱含在圖像中的額外信息，最高效地利用影像學檢查結果。本文擬綜述影像組學技術方法的研究現狀及挑戰。

影像組學的概念

從影像圖像中提取的全部特征就是“影像組學”，而通過特征選擇后所挑選出的那些具有預測價值的特征集合通常被稱為“影像組學標簽(radiomic signature)”[1]。影像組學源于計算機輔助檢測或診斷(computer-aided detection or diagnosis，CAD)，是將影像定量分析與機器學習方法結合起來[2]。

目前，影像組學的基本作用是通過大量的影像組學特征對腫瘤感興趣區進行定量分析，從而可以提供有價值的診斷、預后或預測信息。影像組學的目的是探索和利用這些信息資源來開發診斷、預測或預后的影像組學模型，以支持個性化的臨床決策和改善個體化的治療選擇[3]。

影像組學的工作流程

影像組學的工作流程分為圖像采集、圖像分割、圖像特征提取和量化、特征選擇和建立模型5個階段。

1.圖像采集

目前，主要通過CT、MRI和PET-CT等影像掃描方式來進行圖像的采集。CT是影像組學研究中使用最廣泛的成像模式，其具有空間分辨率高的影像特點，可評估腫瘤和淋巴結的組織密度、形狀、質地及紋理特征[4，5]。PET-CT可同時獲得組織的密度及代謝信息，常用于腫瘤的檢測和分期，是影像組學將功能成像與潛在腫瘤生物學行為直接進行關聯的一種研究手段。MRI在軟組織成像中表現突出，可提供高對比度的結構信息和功能信息，其中彌散加權成像(DWI)和動態對比增強磁共振成像(DCE-MRI)可以反應組織細胞結構及微血管生成情況，通過對這些圖像的采集，可提取更有效的影像組學特征。

2.圖像分割

圖像分割是指對感興趣區部位的分割，也就是在影像圖像上勾畫出感興趣區域，從而針對這一特定區域計算出影像組學特征。目前，圖像分割的方法有人工分割法、半自動分割法及自動分割法3種。

手動分割法被應用于大多數影像學研究中，其優勢在于準確度高并且對不規則的腫瘤邊界勾畫精細，但其受主觀因素影響較大，可重復性低，且耗時久、效率低。

相反，自動或半自動分割法則表現出較高的可重復性和時效性，其中半自動分割法為目前影像組學圖像分割的主要方法。例如，Mattonen等[6,7]對肺癌的研究中指出先由研究者根據實體腫瘤反應評估標準(the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)測量腫瘤最長軸徑，然后再用自動算法去勾勒出實體腫瘤的區域，從而完成圖像分割。

與半自動分割法相比，自動分割法可以實現排除人為因素，更好地達到自動化、可重復且效率高的效果。目前，應用于影像組學的完全自動分割法還沒有統一的方案及標準，但是自動分割技術已經初有成效，其中，CAD自動分割乳腺腫瘤已應用十余年，其分割結果的準確性跟人工手動分割相比幾無差別[8]。這些都表明實現感興趣區的自動分割法將是未來影像組學圖像分割的一個重要研究方向。

3.圖像特征提取和量化

影像組學特征可以分為形狀特征、一階直方圖特征、二階直方圖或紋理特征。還有一些獲取于特定圖像的影像組學特征(如PET中的SUV度量)，以及僅適用于多模式數據集的分形和融合特征。

形狀特征：包括描述ROI大小的特征，例如體積、表面積、二維和三維的最大直徑以及有效直徑(與ROI具有相同體積的球體直徑)，以及描述ROI與球體的相似程度的特征，如表面體積比、致密度、偏心度、球形度等。

一階直方圖特征：描述與ROI內的體素強度分布有關的特征，不包含它們之間相互的空間作用，可通過直方圖分析計算得到，包括均數、中位數、最小值、最大值、標準差、偏度和峰度。這些特征可反應所測體素的對稱性、均勻性以及局部強度分布變化。

二階直方圖或紋理特征:是描述體素空間分布強度等級的特征。圖像紋理是指在強度水平可感知或可測量的空間變化，它被視為一個灰度級，是一種視覺感知的圖像局部特征的綜合[9]。二階特征包括：灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、灰度級長矩陣(gray level run-length matrix，GLRLM)、灰度級帶矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)和鄰域灰度差分矩陣(neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM)。

GLCM是一個其行列數表示灰度值、單元格包含灰度值處于一定關系(角度、距離)次數的矩陣，也稱為二階直方圖。在GLCM上計算的特征包括熵(二階熵，與異質性有關)、能量(也被定義為角二次矩，再次描述圖像的均勻性)、對比度(其測量局部變化)、同質性(圖像局部灰度均衡性的度量)、不相似性和相關性。

GLRLM是二維矩陣，其中每個元素(i，j)描述了ja灰度級i在指定的方向上連續出現的次數[10]，灰度運行是在圖像中預設方向上具有相同強度的連續體素的長度。

GLSZM是在行和列處的元素存儲具有灰度級和大小的區域(具有相同灰度級的連接體素)數量的矩陣。GLSZM包括描述小/大區和低/高灰度區分布的特征[11]。

NGTDM第i項是所有具有灰色調i的像素與其周圍鄰域像素平均值之差的總和。NGTDM的影像組學特征包括粗糙度、對比度、冗繁度、復雜度、紋理強度等。

融合和分形特征：融合特征與多模態圖像數據集相關，其可通過配準技術與幾何圖像對齊。分形特征是分析評估不同層面表面的自相似性和粗糙度,這些區域的復雜性由Hausdorff的分形維(fractal dimension,FD)量化呈現，該分形維是一個模式的自我重復紋理，并具有放大特征[12]。

4.特征選擇

如何將高維特征數據進行降維是影像組學工作流程中的重要一步，也稱之為特征選擇。 最簡單的特征選擇方法是根據變量的穩定程度或相關性制定一個評分標準，以此標準對變量進行篩選。另外，在消除相關特征時，使用相關矩陣消除高度相關的特征，通過消除那些高度相關的特性，剩下“非冗余”的特征集，其中常用的方法有LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)Cox回歸模型、最大相關最小冗余(maximum relevance and minimum redundancy，mRMR)、評估特征RE相關性(relevance in estimating features,RELIEF)、主成分分析法(principal component analysis，PCA)等。

LASSO Cox回歸模型，是最常用的特性選擇方法之一[13]，它是一種收縮和變量選擇方法的回歸模型，它使罰對數似然函數最大化，并適用于高維數據的回歸。

mRMR通過計算一組特性和結果變量之間的相互信息(mutual information，MI)，對輸入的特征進行排名，最大化MI、最小化更高排名的MI平均值，從而達到降維的效果。

RELIEF是最近比較熱門的特征選擇方法之一，其方法是根據屬性之間的區分進行排名。與其他方法相比，RELIEF可以有效地評估強相互依賴的特征，并顯示出更高的預測準確性。RELIEF算法能夠檢測特征之間的上下關聯信息，從而更準確地處理存在依賴關系的情況。

PCA是將多個變量通過線性變換以選擇出少量重要變量的一種多元統計分析方法，即能將相關性強的影像組學特征合并為主成分，各主成分間相互獨立從而實現將高維空間簡化為二維或三維空間。

5.建立模型

目前，有許多機器學習的方法可被用于建立基于影像組學特征的預測和分類模型，其中很多都是之前服務于CAD 的。在影像組學建模中，logistic回歸模型因其簡單易行，成為最受歡迎且常用的監督分類器；另外，常用的機器學習模型還有隨機森林(random forest)、支持向量機(SVM)、人工神經網絡(Artificial neural networks，ANNs)、聚類分析(clustering analysis)、留-法交叉驗證(leave-one out cross validation，LOOCV)、自舉法(bootstrapping)。

隨機森林：是基于機器學習中一個較普遍的決策樹概念，將假設表示為連續的“如果-然后”，這一點很類似于人類推理。在該方法中，訓練一組決策樹，并且該算法引入兩個級別的隨機化。所有的決策樹被訓練后，對所有單株樹進行預測，并將選出最高頻的一類作為最終結果[12]。

SVM：是一種先前用于CAD的有辨識監督機器學習的技術，它利用邊界將數據點分為兩類(如反應者或無反應者)，該方法在CAD微鈣化檢測中有較高的判別力，并經常用于影像組學。

ANNs：是經典的機器學習方法之一，也被用于基于超分類的基因組學研究。卷積神經網絡(Convolutional Neural Network，CNN)是一種特殊的前饋神經網絡，用于學習直接對原始圖像進行操作的圖像數據的分層表現，通過嘗試自動提取高度表現的成像特征，CNN消除了對圖像預處理和特征選擇的依賴性。該方法在MRI對三陰乳腺癌的判別中要優于其他預測模型[14]。

聚類分析：屬于無監督分類(unsupervised classifiers)，其可將抽象對象集合分組，在分組的過程中對類似的對象組成的多個類進行分析，目標是在相似的基礎上收集數據來進行分類。共識聚類(consensus clusterin)是常用于降維的聚類分析。有報道稱共識聚類可以在440個特征的集合空間中識別出13個非冗余特征聚類[15]。

LOOCV：是用于內部驗證的最常用的技術，也稱為“jackknife”。該算法除了一個數據點被用于測試外其余所有數據均用于訓練或擬合，這個過程在每次LOOCV迭代中重復，使得每個數據點只剩下一次。

自舉法(bootstrapping)：由原始數據生成大量自舉樣本，引導數據集是一系列數據(特征，結果)，每個數據來自患者隊列中隨機選擇的患者，每個自舉樣本重復建模。該方法提供了模型參數和模型評估指數AUC或CI值的分布，從而可以評估特征的不確定性。

影像組學的質量評估

隨著精準醫療的提出和發展，近年來影像組學的研究逐年增多，因其提取特征及建模的方法和形式具有多樣性，而有研究表明目前影像組學所建立的預測模型質量不佳[16]，因此，迫切需要制定統一的評估標準和指南，使影像組學成為一個科學、嚴謹、可評判的研究領域。2017年10月，在Nature Reviews Clinical Oncology上發表的文章中提到影像組學質量評分(radiomics quality score，RQS)及其標準[17]，從而幫助我們科學評估之前做過的以及未來將要進行的影像組學研究。RQS共有16個項目，每個項目下方均有2～3個選項，測試者只需要勾選即可，滿分36分。RQS標準對預測模型的所有方面都需要進行全面和清晰的評估和打分，以盡量減少偏差，從而提高預測模型的實用性。文章中指出，目前RQS可以在線進行打分，并建議進行影像組學研究時應通過RQS的評估。

影像組學面臨的挑戰

影像組學尚處于起步階段，雖然在臨床疾病的診斷、療效監測及預后評估中都取得了一些成果[18]，但是影像組學依然有一些局限和不足，工作流程中也有可能改進的地方。

1.可重復性

可重復性是在相同或幾乎相同的條件和采集參數下的精度測量，并通過“測試-重新測試”分析進行評估，比較對同一患者采集圖像的結果[19]。有研究表明，在相同成像參數設置和半自動分割下獲得的影像組學特征可重復性較高(一致性指數>0.9)。相反，當測量系統或參數設置不同時，測量的重復性或穩定性欠佳。

對于CT，通過比較從17臺不同類型CT獲取的水模圖像中提取影像組學特征間的變異度，Mackin等[20]發現掃描儀間的變異度與同一臺掃描儀的相比是有差異的。有研究認為影像組學特征的變異主要是由重建方法所引起的，重建算法的變異度顯著高于測量者之間的變異度[21]。在PET-CT/MR中，紋理特征受不同采集模式、重建算法及所用參數設置的影響較大[22]，例如迭代次數、后濾波級、輸入數據的噪聲、矩陣大小以及離散塊大小等。

分割代表了在基因組工作流程中最關鍵的步驟之一，因為許多提取的特征可能取決于分割的區域，而腫瘤可能有不清楚或復雜的邊界，這可能會導致結果的不一致性和低可重復性。研究表明盡管手動勾畫分割出現觀察者間的差異度較高，且耗時久，但它仍是金標準。也有研究結果顯示，基于3D-Slicer軟件平臺，采用半自動分割法對CT掃描肺腫瘤的分割比手動勾畫的區域可重復性更好[23]。

2.樣本量

影像組學是大數據時代的產物，充足的特征數據及構建數據庫是影像組學研究前提。目前，許多影像組學研究大多是小樣本量的研究[24]，而樣本量不足所產生的小數據集會降低模型預測準確率并增加過度擬合的風險。

3.統計與數據庫

大多數影像組學研究并沒有在獨立隊列研究中得到充分驗證，從而患者人群的普適性不高。目前，只有一個小組對其影像組學模型進行了外部驗證[24]。多中心圖像數據的共享可以成為構建大數據庫的解決方案，并可作為外部驗證的高質量數據庫。而多學科合作建立影像組學數據庫將是后續努力的方向，而建成的數據庫可用于影像組學和基因表型數據的存儲、檢索和分析。

4.標準化

通常，大多數影像組學研究使用的圖像是從多個研究機構的各種掃描方案或來自不同供應商的掃描儀。我們認為，需要通過掃描方案及重建算法的標準化來降低輸入數據的變異度，尤其是多中心的研究更應如此。建議從影像組學研究開始就設定好一個方案，并按照RQS標準嚴格把控，以實現標準化，從而提高研究質量。

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