阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣患者認知功能與腦結構變化研究

王麗飛， 關巍 綜述 拉周措毛， 馮喜英 審校

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種以睡眠期間伴有打鼾以及不同程度的呼吸暫停、白天乏力、嗜睡為臨床表現，導致睡眠結構片段化與間歇性低氧的睡眠障礙相關性疾病，可以發生氧化應激、炎癥和內皮損傷，引起血管的重塑、動脈硬化等，是一種可以累及全身多系統的慢性疾病，同時是多種疾病(高血壓/冠心病/腦卒中)的獨立危險因素[1-2]。

隨著肥胖和老齡化人群的增加，OSAHS發病率逐漸上升，男性患病率約為22%，女性為17%[3-4]，在65歲以上的老年人中的發病率更高。

大量研究發現OSAHS患者普遍存在認知功能障礙，而結構改變早于功能改變，因此，出現了許多應用于認知及臨床疾病研究中的影像學技術主要為頭顱MRI，逐漸成為腦功能與結構變化的重要研究手段之一。

OSAHS患者認知功能的變化

認知功能是指人腦加工、儲存和提取信息的能力，主要包括知覺、記憶、注意、思維和想象等。任何引起大腦皮層功能和結構異常的因素均可導致認知功能方面的缺陷。以往的研究認為OSAHS與認知功能改變關系不大，一項1700例患者的調查顯示OSAHS與認知功能之間無明顯相關性，即使睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)>20次/h的患者，認知功能與OSAHS的嚴重程度僅呈輕微相關[5]；Yaouhi等[6]對一組中重度OSAHS患者的認知能力進行研究，包括注意力、工作記憶、思維靈活性、情景記憶等，這些患者僅顯示了輕度記憶和運動障礙，與對照組相比無顯著的認知功能損傷，作者認為是患者的認知儲備功能起了保護作用。但近來越來越多研究表明，OSAHS與認知功能的損傷有關，認知功能障礙的程度隨缺氧程度的加重而逐漸加重[7]，并被認為是神經退行性癡呆的危險因素之一。目前研究顯示OSAHS對認知功能影響主要包括以下幾個方面：執行功能、智力功能、注意力、記憶力等，其中，執行功能受影響最大[8]。

1.執行功能

執行功能是一種個體可以以一種連貫的方式使用基本技能，在復雜多變的環境中應對的功能，執行功能包括行為抑制、思維靈活性、工作記憶、流體推理能力、解決問題能力等方面。一項包括治療后OSAHS患者1010人，健康對照組550人的包含35項研究Meta分析顯示，OSAHS患者執行功能的以上5個方面均受損[9]，主要表現為OSAHS患者完成抑制相關的試驗時，表現出更多的錯誤和反應時間增加[10]，完成迷宮試驗有更多的脈沖錯誤發生[11]，思維靈活性下降[10]，工作記憶力下降，解決問題困難等[8]，且工作記憶是執行功能中最容易受損傷的。研究顯示執行功能損傷與間歇性低氧及嚴重程度無相關性，而與日間睡眠密切相關[12]。

2.注意力

注意力是心理活動對一定信息或對象的指向和集中功能，包括持續、選擇性和分散注意力。Meta分析顯示OSAHS患者這3種注意力都受到損傷[13]。注意力下降使OSAHS患者在遇到刺激環境及應激狀態時反應性降低[14]，并與其它認知功能損傷密切相關[15]。

3.記憶力

記憶力是對日常發生事件及經歷時間及地點的回憶能力，或口頭或視覺信息的記憶能力。OSAHS患者記憶力影響到的結論不完全一致，尚有爭議。一項包括2294例未治療的OSAHS患者與1364例對照的包含42項研究Meta分析顯示[16]，OSAHS患者存在不同類型的口頭或視覺信息記憶不足，OSAHS患者記憶口頭信息的能力，無論是即刻還是延遲記憶、學習或識別能力均有損傷，但是對視覺信息的記憶，僅表現為即刻及延遲記憶損傷，學習和識別能力正常。

4.智力

對OSAHS對智力的影響的研究主要集中在兒童。研究顯示打鼾與不打鼾兒童相比，多動癥的發生率為39%和20%，注意力下降為33%和11%，數學成績差為29%和16%，拼寫障礙為33%和20%[17]。Nicoletta等[18]對41例原發打鼾伴輕度OSAHS兒童、36例中重度OSAHS兒童及83例對照組進行智商(intelligence quotient, IQ)測試，與對照組相比，睡眠呼吸紊亂兒童的總IQ、語言IQ及作業IQ均無顯著性差異。但Ottavio[19]測定36例OSAHS、38例OSAHS并肥胖及58例對照組兒童IQ，發現在肥胖兒童，語言IQ與睡眠呼吸紊亂持續時間呈顯著負相關，作業IQ及總IQ與體重指數和睡眠呼吸紊亂指數負相關。一項包括3個研究、254名OSAHS兒童扁桃體切除術對智商影響的Meta分析[20]提示手術后Stanford-Binet IQ較手術前顯著增加(97.1 ±13.8 vs 100.7±11.1，P<0.0001)。

5.精神運動速度與精細協調

OSAHS患者的手靈巧度下降[10]，精細運動協調主要受慢性缺氧的影響，睡眠片段化的影響較小[21]。與對照相比，OSAHS患者的信息處理速度顯著減慢[22]。

OSAHS患者認知損傷的機制

睡眠質量和結構的改變，導致夜間間斷低氧，伴/不伴高碳酸血癥，導致的腦血流、神經血管及調節功能、細胞氧化還原狀態、炎癥反應等的變化與認知損傷可能有關。輕度的、短時間的、低頻率的睡眠呼吸暫停不會對腦造成損害，腦組織可發生有益的和適應性的反應，類似于缺血預適應[23]，而慢性的、中至重度、高頻率的間歇低氧導致腦組織的損傷。

1.神經炎性反應

間歇低氧情況下，炎癥基因轉錄發生改變，炎癥標記物的表達增加，血漿C反應蛋白、白介素-6及腫瘤壞死因子-α增加與OSAHS患者白天嗜睡相關[24]，暴露于間歇低氧條件下的大鼠腦組織環氧酶-2和腫瘤壞死因子-αmRNA表達增加[25,26]。星型膠質細胞和小膠質細胞在腦炎性反應中起重要作用。正常情況下，小膠質細胞對于合成和釋放生長及營養因子具有監督作用，在嚴重而持久的低氧情況下，小膠質細胞被激活，表現為毒性及促炎作用，導致海馬的凋亡、損傷突觸的可塑性和認知功能，低氧時海馬和皮質內前列腺素E2濃度增加伴多不飽和脂肪酸脂質過氧化反應，敏感腦組織內羰基化和亞硝基化誘發的氧化損傷增加白天過度嗜睡[27]。OSAHS患者單核細胞內、皮質和腦干的小膠質細胞Toll樣受體增加，而Toll樣受體已被證實與炎性、神經變性性疾病如血管性癡呆及阿爾茨海默病等有關[28]。慢性間歇低氧時與神經變性和軸突障礙有關的腦淀粉樣物質的生成和Tau蛋白磷酸化增加[29]。

2.氧化應激

OSAHS低氧再氧合導致氧化和抗氧化系統的失衡，導致氧化應激，激活和加速過氧化損害和炎性反應[30]。一系列的轉錄因子被激活，包括低氧誘導因子1-α(HIF-1α)，核因子-2(Nrf2)、激活蛋白1(AP1)、核因子Κβ(NFΚβ)[31]，最終導致組織、細胞損傷，破壞內皮和神經元的完整性，特別是在海馬和額葉皮質，影響認知功能。

3.腦血流動力學

低氧血癥刺激血管收縮和紅細胞增加，血液黏滯度升高，血液流動性減慢，血流量減少，加重腦組織缺氧，還可導致血小板的活化，紅細胞增多和血小板活化是腦靜脈血栓形成的重要危險因素[32]，間歇低氧導致OSAHS患者發生無癥狀中風的機會增加[23]。

4.影響腦認知功能其他因素

5-HT廣泛分布在人體中樞及外周組織中，又名血清素，其在大腦皮質及神經突觸內水平很高，是一種抑制性神經遞質。5-HT參與睡眠呼吸暫停中樞調控，有研究顯示，OSAHS患者認知功能與5-HT水平呈負相關。研究表明持續性的低氧可引起血腦屏障的改變[30]，在OSAHS患者和間歇性低氧的動物模型中的發現周期性的間歇性低氧可以通過分子反應擾亂血腦屏障[34]，從而干擾患者的認知功能。

OSAHS患者大腦結構的變化

OSAHS患者腦組織的損傷，累及多個腦部區域，杏仁體、海馬、島葉皮層、海馬旁回的灰質及額顳葉等區域與OSAHS認知損傷有關。Yaouhi等[22]發現在沒有明顯認知功能損害的患者，其腦內多個區域的灰質量和代謝水平已經發生改變，提示大腦結構的改變發生于明顯的神經認知損傷之前。

1.海馬與海馬旁回的灰質

Meta分析發現OSAHS患者的海馬及海馬旁回的灰質不正常與功能變化密切相關[35-36]，臨床前研究還強調了海馬及海馬的形成是對OSAHS結構和功能異常的重要節點。海馬的主要功能為短期記憶儲存與空間學習能力[37]，對缺氧極度敏感，睡眠過程中的間歇性低氧與睡眠結構片段化均可導致海馬區和腦前額皮質區(尤其是灰質體積的減少)的腦神經功能紊亂，這兩個區域與學習、注意、記憶、執行功能相關[38]。大鼠腦中發現海馬是缺氧和高碳酸血癥發作最強烈和容易受到影響的區域，因為它對缺氧和小血管的神經支配及其敏感，研究表明杏仁核和海馬的異常功能連通性可能與抑郁癥中功能障礙的相互作用，這可能與OSAHS中的情緒記憶障礙有關[39]。此外，在OSAHS患者中已經報道了海馬和小腦之間的異常連接，這可能于關聯學習的分布式記憶系統的改變有關，有一項Meta分析發現OSAHS患者海馬旁回的灰質有萎縮可能與認知功能損傷相關[39]。

2.杏仁核

研究發現杏仁核是受OSAHS慢性過程影響最重要的的結構之一，尤其是杏仁核的基底外側核，除了具有情緒處理的功能外,還參與空間和運動學習。在OSAHS的兒童中，在觀察同情形的場景下，OSAHS的嚴重程度預示了左側杏仁核的傷害敏感度[40]。在動物試驗中，杏仁核已經被證明對于學習過程和壓力誘導的調理是至關重要的。動物研究表明基底外側杏仁核內的促腎上腺皮質激素釋放因子受體參與調節睡眠中的恐懼條件改變[41]。目前OSAHS患者的精神病理學病例越來越多，研究表明杏仁核在調節瞬間警覺性反應的作用，強調其對焦慮癥、抑郁癥、創傷后應激障礙中病因學的重要性。焦慮及創傷后應激障礙的功能影像學的Meta分析中發現，杏仁核的基底部分改變可能為多動癥的重要的基礎病因之一[42]。最新研究表明杏仁核參與了積極和消極情緒的調節，它的功能障礙可能導致各種精神障礙[43]。因此杏仁核在OSAHS患者中的重要性不應該被忽視。

3.島葉皮層

神經解剖學上島葉皮層在幾個神經通路的匯合處均有聯系，它和幾乎所有的皮層關聯區密切相關，已被證明可以從皮質區域和丘腦中獲得感覺，體覺和內感受器的輸入，它也與內側顳葉，杏仁核和基底神經節相互連接。長期以來所有這些投入的整合都可能為人類的現象學經驗提供神經基礎，進一步強調了這種結構的重要性。研究顯示，與健康對照組相比，OSAHS患者具有中央島葉的低活化。對島葉皮層的功能組織和專業化的新見解表明，島內的每個部分在幾乎所有被調查的任務領域中都有不同程度的參與，包括涉及語言、記憶、感覺和情感處理，而這些功能在OSAHS患者均有異常或不同程度的缺陷。新出現的證據表明島葉皮層特殊部分的非典型改變是參與許多神經精神障礙(包括阿爾茨海默病和抑郁癥)的特征[44]；在OSAHS的患者中，局限性的島葉皮層變薄已被報道[45]。因此，OSAHS的適應不良導致的塑性變化對腦功能的影響已不容忽視。

4.前額皮質區

大腦的前額皮質區承擔特殊的執行功能，研究表明在OSAHS 患者中存在腦前額皮質區的功能紊亂，在一項行CPAP治療OSAHS患者以恢復認知功能的研究中發現效果并無明顯改善，提示可能與慢性重復性的缺氧導致大腦前額神經不可逆轉的損傷有關[46]。

OSAHS患者神經影像學方法

近年來，腦結構與功能的影像學技術迅猛發展，目前多用MRI闡明腦認知與大腦結構變化的關系。臨床常用的有以下4種腦結構檢查方法。

1.擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

DTI為目前唯一可以無創性探究活體內白質纖維束完整性的成像技術，其最常用的參數有表觀擴散系數(apparent diffusion coeffcient，ADC)和各向異性分數(fractional anisotropy，FA)，其中ADC反映水分子的擴散速度和范圍；FA主要反映水分子擴散的各向異性,兩者可以定量評估白質纖維束微觀結構的完整性。使用DTI對遺忘型輕度認知障礙患者進行檢查，發現有明顯的腦白質纖維束的改變[47]。

2.基于體素的形態學測量

基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry，VBM)是一種非侵入性的、用自動和定量的方法來揭示腦白質與腦灰質密度與體積不同的技術。應用VBM方法將阿爾茨海默病和輕度認知障礙患者和健康老年人相比[48]，發現患者的灰質體積明顯減少，尤以內側顳葉和海馬體積減小最為敏感。

3.功能性磁共振成像( functional magnetic resonance image，fMRI)

fMRI實現了對中樞神經系統進行形態與功能相結合的顯像研究，是對生理活動的變化或異常引起的血氧含量的變化進行測量的一種技術。OSAHS患者睡眠時反復發生的低氧血癥導致腦低氧，從而導致相應腦區血氧含量較正常腦區低，在接受外界刺激時，低氧腦區激活程度較正常腦區明顯減弱，在功能成像上就會顯示為相對的低激活狀態[49]，使大腦的特定區域更敏感和更定量的可視化。對25例中重度OSAHS患者及25例健康志愿者進行fMRI檢查，結果顯示患者組與對照組相比，右側額中回等腦區的局部一致性減低，右側島葉等腦區的低頻振幅值減低，右側額下回等腦區的低頻振幅比率值減低[50]。

4.磁共振波譜(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)

1H-MRS作為一種活體分析組織代謝和生化改變的無創成像技術，能在發生形態學改變之前從代謝角度評價腦損傷的程度，通過檢測中樞神經系統重要代謝產物，N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿(choline，Cho)和肌酸(creatine，Cr)及其比值變化來評估腦代謝的改變情況，這些變化與OSAHS的認知功能與嚴重程度密切相關。Kamba等[51]研究發現中重度OSAHS患者的腦白質NAA/Cho值顯著低于輕度OSAHS患者和對照組。Algin等[52]應用MRS、DWI和T2成像等3種成像方法分析OSAHS病人腦結構損傷，研究發現額葉灰白質NAA/Cr值減低、額葉白質NAA/Cho值減低、丘腦Cho/Cr值升高，而DWI和T2上均未發現顯著性差異，表明MRS對于揭示OSAHS隱匿性腦改變較另外兩種技術更為敏感，MRS能夠揭示患者腦結構的代謝損傷。Kamba等[53]發現OSAHS患者的腦白質NAA/Cho值與AHI呈顯著負相關。Bartlett等[54]也發現海馬Cr水平減低與疾病嚴重程度存在顯著相關性。

OSAHS患者由于間歇性缺氧與睡眠結構紊亂，導致腦結構改變，進而引起認知功能改變，給患者及其家人和社會帶來嚴重負擔。目前關于OSAHS認知功能與腦結構改變多為單一影像學研究，具體關系尚不明確。鑒于此，可以嘗試多種方法聯合探索OSAHS患者中樞神經系統的改變，從而對OSAHS高危人群進行篩查，以便早期診斷并治療。

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