自發性腦出血患者血清降鈣素原、淀粉樣蛋白A及和肽素動態檢測

趙燕民，洪　麗，王　獻，趙莘瑜，李　珂，魏瑞花

1)安陽地區醫院神經內三科 河南安陽 450000　2)鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052

自發性腦出血是臨床上比較常見的腦血管疾病之一，占急性腦卒中的9%～27%，具有較高的致殘性及死亡率(其發病后1個月的死亡率高達40.4%)，往往給社會和患者家庭帶來相當沉重的負擔[1-2]。腦出血的治療包括外科手術治療和內科保守治療，但迄今為止，在自發性腦出血預后的改善方面(如降低死亡率、減輕致殘率及致殘程度)，仍無確實可靠的證據證明任何一種治療方法切實有效[3]。目前判斷自發性腦出血早期病情嚴重程度的指標相對復雜、可操作性差，不能為病情的早期判斷、治療方案的合適選擇、預后的客觀判斷提供有效的依據。高血壓動脈粥樣硬化是腦出血發生的主要因素，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性的病變，且在腦出血后的繼發性損傷中炎癥發揮著重要作用，炎癥指標與腦出血的發生、進展及預后密切相關。作者通過分析不同程度病情的自發性腦出血患者血清中炎癥指標降鈣素原(procalcitonin，PCT)、血清淀粉樣蛋白A (serum amyloid A，SAA)、和肽素(copeptin，CPP)的動態變化，探討三者與自發性腦出血患者臨床預后的關系，為患者治療手段的選擇、預后的判斷以及并發癥的控制提供理論依據。

1　對象與方法

1.1研究對象以2012年1月至2016年8月河南省安陽地區醫院神經內科收治的發病時間在24 h內的自發性腦出血患者為研究對象，入選標準符合《自發性腦出血診療指南：美國心臟協會/美國卒中協會的健康職業者指南》[4-5]，同時將癌癥及嚴重心、肝、腎功能不全者逐一排除，最終共有127例患者入選。127例中男性81例，女性46例，年齡27～85(53.2±10.7)歲；幕上病變79例，幕下病變48例，均經腦CT或MRI影像學檢查證實。患者入院時按照Hemphill腦出血評分標準[6]分為：輕型(<2分)49例、中型(2分)48例、重型(≥3分)30例，同時記錄患者入院時的NIHSS評分。

1.2檢測項目及方法分別于發病后第2天、第3天、1周、2周、3周的清晨采集空腹肘靜脈血5 mL。離心，分離血清，當日采用羅氏全自動電發光分析儀Cobas E411 檢測血清PCT水平，使用日立7600全自動生化分析儀采用免疫透射比濁法測定SAA、血清CPP水平。

1.3治療方法和預后效果評價所有患者入院后立即給予200 g/L甘露醇(山東華信制藥集團股份有限公司，國藥準字H37023865，根據出血量大小、血腫周邊水腫情況、腎功能調整應用劑量)及甘油果糖(華仁藥業日照有限公司，國藥準字H20044418，250 mL/瓶，每瓶含甘油25 g、果糖12.5 g，根據出血量大小、血腫周邊水腫情況調整應用劑量)等脫水、降顱壓，奧拉西坦針(哈爾濱三聯藥業股份有限公司，國藥準字H20060070，1 g/支，2～4支/d，加250 mL生理鹽水靜脈滴注)營養保護腦細胞，依達拉奉針(博大制藥，國藥準字H20070051，15 mg/支，2支/d，加100 mL生理鹽水靜脈滴注)抗自由基等治療，需手術的患者在基礎治療的基礎上給予開顱清除血腫、腦室引流、微創清除血腫等手術治療，其中接受手術治療的患者共有31例。治療3周后對所有患者再次進行NIHSS評分，評分下降為預后良好；評分不變、上升或死亡為預后不良；入選本研究的127例患者中預后良好者70例，預后不良者57例(其中死亡患者8例)；合并肺部等感染患者39例(預后良好者17例，預后不良者22例)，未合并感染者88例(預后良好者53例，預后不良者35例)。

1.4統計學處理采用SPSS 17.0處理數據。應用重復測量數據的方差分析比較不同疾病嚴重程度、發病時間的自發性腦出血患者血清PCT、SAA、CPP表達水平的差異，兩兩比較采用LSD-t法。因“是否感染”是分析血清PCT、SAA、CPP 表達水平與自發性腦出血患者預后的關聯時的混雜因素，故按“是否感染”分層，采用兩獨立樣本t檢驗比較預后良好組、預后不良組患者以上3種檢測指標的差異，檢驗水準α=0.05。

2　結果

2.1不同病情自發性腦出血患者發病不同時間血清PCT水平的變化見表1。血清PCT水平隨病情加重呈增高的趨勢。發病后3組PCT水平均呈先逐漸升高，到達峰值后趨于回降的趨勢；各組PCT值達峰時間不同，輕型組發病后第3天達峰值，中型組發病后1周達峰值，重型組發病后2周達峰值；即病情越重，達峰時間越晚。

2.2不同病情自發性腦出血患者發病不同時間SAA水平的變化見表2。SAA水平呈現隨病情加重而增高的趨勢。輕型組呈現隨發病時間增加緩慢下降的趨勢；中型組和重型組呈現在發病初期陡然上升，第3天后上升趨勢變緩；其中中型組在發病第2周后開始下降，重型組第2周后仍持續上升。

表1　不同病情自發性腦出血患者發病不同時間血清PCT水平的變化　μg/L

F組間=1 619.008，F時間=3 183.532，F交互=642.465，均P<0.001

表2　不同病情自發性腦出血患者發病不同時間SAA水平的變化　mg/L

F組間=281.752，F時間=860.013，F交互=401.552，均P<0.001

2.3不同病情自發性腦出血患者發病不同時間血清CPP水平的變化見表3。CPP水平呈現隨病情加重而增高的趨勢。發病后3組均呈先逐漸升高，到達峰值后趨于回降的趨勢；但各組CPP值達峰時間不同，病情越重，達峰時間越晚。

表3　不同病情自發性腦出血患者發病不同時間血清CPP水平的變化　pmol/L

F組間=66.777，F時間=315.996，F交互=82.162，均P<0.001

2.4不同感染狀態及預后良好和預后不良的自發性腦出血患者血清PCT、SAA、CPP水平比較見表4、5。治療3周后，無論是否合并感染，自發性腦出血患者預后良好組血清PCT、SAA、CPP水平均低于預后不良組。

表4　合并感染的預后良好組和預后不良組自發性腦出血患者血清PCT、SAA、CPP水平比較

表5　未合并感染的預后良好組和預后不良組自發性腦出血患者血清PCT、CPP、SAA水平比較

3　討論

自發性腦出血是指非外傷性腦實質內血管破裂引起的出血，好發于中老年人，起病急驟，是神經內外科常見急重癥疾病，具有很高的致殘性及死亡率[7]。自發性腦出血后的炎癥控制是治療的關鍵。炎癥發生的過程包括小膠質細胞的激活和炎癥細胞因子、趨化因子的釋放，導致細胞死亡，細胞死亡的反饋進一步加重炎癥反應，從而加重腦損傷[8]。因此，炎癥指標與自發性腦出血的發生、進展及預后密切相關。

血清PCT是無激素活性的炎性糖蛋白，作為降鈣素的前體糖蛋白，由116個氨基酸組成，在健康成人體內水平極低(<0.1 μg/L)，但在應激、感染、嚴重創傷時加速釋放入血，PCT水平迅速升高，可作為全身細菌感染的早期診斷指標[9]，也是機體炎癥反應的一項早期特異性診斷指標[10]。王昆鵬等[11]報道，PCT在外傷性腦出血患者中早期即出現升高，而且與病情輕重程度呈正相關，3 d時檢測PCT對患者14 d時的生存率有預測意義。本研究發現血清PCT水平隨病情加重呈升高的趨勢；輕、中、重型自發性腦出血患者發病后血清PCT水平逐漸升高，輕型患者發病后第3天達峰值，中型患者發病后1周達峰值，重型患者發病后2周達峰值，病情越重患者PCT持續性升高時間越長。此外，治療3周后，合并感染和未合并感染的自發性腦出血患者預后良好組血清PCT水平均低于預后不良組，說明PCT水平不僅可反映自發性腦出血患者病情嚴重程度(PCT水平越高，自發性腦出血患者病情越重)，在排除細菌感染因素的影響下還可提示患者預后(PCT水平越低，自發性腦出血預后越好)。

SAA是一種敏感度極高的急性時相蛋白，由肝臟中被激活的巨噬細胞和成纖維細胞生成，當各種炎癥因素刺激機體時，SAA在8～12 h內達到峰值，炎癥急性期可升至正常值的 1 000倍以上[12]。急、慢性炎癥(如淀粉變性、動脈粥樣硬化、急性血栓形成)及異體移植排斥反應等均可引起SAA水平升高，可作為判斷病情輕重、治療效果、預后的指標，SAA在心血管疾病中有較深入的研究，而在腦血管疾病中研究多集中在腦梗死方面，認為SAA參與了動脈硬化的全過程，與腦梗死的預后及分型密切相關[13]。本研究發現SAA水平隨病情加重呈升高的趨勢；輕型自發性腦出血患者SAA水平在發病后3 d已下降，中型自發性腦出血患者SAA水平在發病后2周達峰值，之后下降，患者病情越重，高水平SAA持續時間越長，故SAA水平可反映自發性腦出血病情輕重。此外，治療3周后，合并感染和未合并感染的自發性腦出血患者預后良好組SAA水平均低于預后不良組，說明排除感染因素后，SAA水平持續升高提示自發性腦出血預后差。

CPP為抗利尿激素原 C 端部分肽段，為與抗利尿激素同源的糖肽，在體內和抗利尿激素呈11釋放，但血漿中的穩定性優于后者，因此可作為抗利尿激素的替代標志物，其水平可以反映機體抗利尿激素水平[14]。目前已有研究[15-16]表明，在心力衰竭、呼吸衰竭、膿毒血癥等疾病中，患者血清CPP水平升高，并與疾病的嚴重程度呈正相關。Zweifel等[17]研究發現CPP與腦出血的血腫量有明顯相關性，血漿CPP水平對腦出血短期內(1周)死亡有顯著預測價值，血漿CPP水平對腦出血患者90 d的預后有預測價值。本研究發現血清CPP水平隨病情加重呈升高的趨勢，其隨時間變化趨勢同PCT，故血清CPP水平亦可反映自發性腦出血病情輕重。此外，治療3周后，合并感染和未合并感染的自發性腦出血患者預后良好組血清CPP水平均低于預后不良組，說明排除感染因素，血清CPP水平升高提示自發性腦出血預后差。

總之，血清PCT、SAA及CPP水平可能與自發性腦出血的發生、 發展及預后有密切聯系。它們不但可以反映自發性腦出血患者的病情嚴重程度，同時可作為預測自發性腦出血預后的指標。

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