類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤8例臨床病理特征分析

胡桂明， 陳慧萍， 馮怡錕， 付文靜，吳會芳，張　敏，常　佳，顧　斌， 任景麗

1)鄭州大學第二附屬醫院病理科 鄭州 450014　2)鄭州市婦幼保健院病理科 鄭州 450014

類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤(uterine tumors resembling ovarian sex cord tumors，UTROSCT)是一種非常罕見的子宮腫瘤，按照2014版女性生殖系統腫瘤WHO分類[1]診斷標準在PubMed中進行篩查，文獻報道不足60例[2-3]，臨床對UTROSCT的診斷及鑒別診斷比較困難。作者總結了8例UTROSCT的臨床特征、組織形態學特點、免疫組化表型特點及隨訪資料，并結合文獻分析和討論，以便提高對該病的認識，避免誤診或漏診。

1　臨床資料

1.1病例資料8例病例分別來源于鄭州大學第二附屬醫院病理科(4例)、鄭州大學第一附屬醫院病理科(1例)、漯河市第六人民醫院(1例)、鄭州市婦幼保健院(2例)。由兩名經驗豐富的病理醫師參照“2014版女性生殖系統WHO子宮腫瘤分類標準”進行復核。所有患者均為絕期前女性，年齡27～52歲；5例表現為不規則陰道出血，2例表現為盆腹腔疼痛，1例無任何癥狀，在體檢時偶然發現子宮腫塊。影像學檢查提示：4例為子宮肌壁間多發肌瘤，1例為肌壁間單發肌瘤，3例為黏膜下肌瘤或息肉。1例因乳腺癌術后口服他莫西芬3 a，其余7例均無既往病史。術前臨床診斷為子宮肌瘤、子宮內膜息肉或宮頸息肉。6例患者行全子宮+雙側附件切除，1例因術中快速病理診斷為上皮樣平滑肌瘤而行單純子宮切除術，1例27歲年輕患者因生育要求行宮腔鏡電切術。術后均未行放療或化療。

1.2病理學特征①大體標本觀察：均無包膜，界限相對清楚，呈推擠性邊界，腫瘤最大徑2.1～14.0 cm，其中4例合并肌間多發性子宮肌瘤。5例表現為子宮肌壁間腫塊，2例為子宮黏膜下腫塊，1例表現為宮頸贅生物。1例復發后表現為盆腔巨大包塊，與周圍脂肪粘連。切面均呈灰黃色或灰白色，質地中等偏硬，未見出血及壞死，未見宮頸及子宮外擴散。②鏡下觀察：7例腫瘤邊界較清，但均無包膜，呈膨脹性邊界；1例腫瘤在子宮肌層間浸潤性生長。腫瘤細胞呈上皮樣或性索樣特征。細胞形態較溫和，呈條索狀、迷路狀、Sertoli小管樣、腺樣、巢狀、實片狀排列。高倍鏡下：細胞體積中等大小，異型性不明顯，胞漿少或空亮，核染色深，染色質偏細，多有一個小核仁；核分裂(0～2)個/50高倍視野，未見不典型核分裂或病理性核分裂。腫瘤細胞間為少量梭形纖維性間質，1例為較多水腫性及玻璃樣變間質；間質內均無明顯螺旋小動脈。8例均無腫瘤性壞死，無淋巴管或血管侵犯及子宮外侵犯。本組UTROSCT的大體及鏡下形態特點見圖1。

1.3組織標本的免疫組化檢測手術切除的組織經中性甲醛固定、常規脫水、石蠟包埋、4 μm厚切片，光鏡檢查。免疫組化染色采用EnVision兩步法，檢測的蛋白包括CK(AE1/AE3)、EMA(E29)、CD56(123C3)、CD99(O13)、calretinin(5A5)、WT-1(6F-H2)、α-inhibin(R1)、SMA(1A4)、Desmin(D33)、H-caldesmon(h-CALD)、NSE(BBS/NC/VI-H14)、SyN(27G12)、CgA(poly)、CD10(GM003)，雌激素受體(estrogen receptor,ER)及孕激素受體(progesterone receptor,PR)等。DAB顯色，實驗步驟參照說明書進行。用已知陽性組織作為陽性外對照，采用PBS代替一抗作為陰性對照。免疫組化結果判定：除ER、PR及Ki67定位于細胞核外，其余標志物均定位于細胞質，染色為棕黃色視為陽性著色。

A：子宮單純切除術后盆腔復發腫塊，與脂肪分界不清。腫塊上方見一側附件； B：上皮樣腫瘤細胞在子宮肌壁間浸潤性生長(HE，×200)；C：腫瘤細胞Sertoli小管樣排列(HE，×200)；D：腫瘤細胞呈條索狀排列(HE，×400)； E：腫瘤細胞呈巢狀排列，有少量纖維性間質(HE，×400)；F：腫瘤細胞體積中等大小，形態溫和，異型性不明顯，胞漿少或空亮，核染色深，有一個或多個小核仁(HE，×400)圖1　UTROSCT的大體及鏡下形態特點

染色結果顯示，腫瘤細胞呈多向分化特點，8例均表達ER、PR及2種以上性索標記，其中：CD99(8/8)、CD56(6/6)、calretinin(4/6)、WT-1(4/7)、α-inhibin(3/8)陽性；SMA(7/8)與Desmin(6/8)在所有病例中均有程度不等的表達，但H-caldesmon均呈陰性表達(0/8)；上皮性標記AE1/AE3(7/8)、EMA(4/8)均為部分或局灶陽性。4例神經內分泌標志物不同程度表達：NSE(4/4)、SyN(2/4)、CgA(2/4)。其他標志物表達情況不一：CD10(4/8)、CD117(1/4)、S100(1/3)。Ki67 1%～30%。免疫組化染色特點詳見圖2。

A～G：分別為CD99、CR、a-inhibin、Desmin、AE1/AE3、NSE、SyN陽性表達；H：Ki67表達圖2　UTROSCT的免疫組化染色結果(EnVision法，×400)

1.4隨訪結果對8例UTROSCT患者進行電話隨訪，以患者手術第一天為隨訪起點，以因任何原因死亡日期或末次隨訪時間為隨訪終點，末次隨訪時間為2017年4月30日，隨訪時間2～116個月。1例在子宮全切術后30個月復發，1例在子宮加雙附件切除術后26個月死于肺癌，其余6例未見腫瘤復發或轉移的證據。

2　討論

1976年Clement等[4]首次將UTROSCT作為一種子宮的實體腫瘤報道，并根據其性索樣分化及子宮內膜間質腫瘤成分的比例不同分為兩型：Ⅰ型是指以子宮內膜間質為主，性索樣成分<50%，一般只表達一種性索標記，通常為CR，臨床上存在復發或轉移的風險；Ⅱ型是指大部分或全部由性索樣成分組成，具有多向分化特點，能表達2種以上性索標記，同時表達肌源性及上皮性標記，臨床多呈良性經過。WHO 2003年版女性生殖系統將UTROSCT從子宮內膜間質腫瘤中分離出來，歸入雜類腫瘤[5]。隨后研究[6]發現子宮內膜間質腫瘤特征性的t[7;17], [p15;q21]基因易位可出現在Ⅰ型UTROSCT中，不出現在Ⅱ型UTROSCT中。UTROSCT在形態上與卵巢原發的性索間質腫瘤類似[7]，也可以表達性索間質標志物FOXL2和SF-1，但缺乏FOXL2和 DICER1突變[8]。基于UTROSCT形態學、分子學及生物學行為特征，WHO 2014年版進一步明確UTROSCT的定義為：一種類似卵巢性索間質腫瘤的病變，不含可識別的子宮內膜間質成分，這類腫瘤具有低度惡性潛能，而多表現為良性臨床經過[1]。本組8個病例，均符合這一診斷標準。

根據此診斷標準，文獻上迄今報道的UTROSCT不足60例，且大多為個案報道。UTROSCT多發生于中年女性，1/3的患者在40歲前發病，最常表現為陰道不規則出血，其次為盆腹腔疼痛，少數患者無明顯癥狀，為偶然發現[3]。腫瘤多位于肌間，其次為黏膜下或子宮漿膜下，也可表現為宮頸息肉[9]。本組患者均為絕經前女性，平均年齡43.7歲；5例表現為不規則陰道出血，2例表現為盆腹腔疼痛，1例無任何癥狀而只在體檢時偶然發現子宮腫塊。由于UTROSCT在影像上沒有診斷性特征，術前臨床多診斷為子宮肌瘤或子宮內膜息肉。

UTROSCT病因及組織起源尚不明確，Clement等[4]認為腫瘤細胞可能起源于子宮內膜間質細胞或子宮內膜多潛能干細胞。有文獻[10-13]報道，UTROSCT的發生與他莫西芬有關。本組1例患者因乳腺癌口服他莫西芬3 a，其余患者均無其他病史。UTROSCT的起源與病因有待進一步深入研究。

雖然UTROSCT可通過活檢或宮腔電切標本獲得診斷，但大部分病例仍需全子宮(或加雙附件)切除后明確診斷[14]。大體觀，36%的病例表現為浸潤性邊界，但子宮外侵犯少見[15]。 鏡下腫瘤細胞呈現條索狀、迷路樣、叢狀、腺樣、Sertoli小管狀、巢狀或器官樣排列，間質較少，疏松水腫狀，或為玻璃樣變的間質[16-17]。核異型性不明顯，多為輕度異型，核分裂罕見[15]。本組病例中，腫瘤細胞以條索狀、Sertoli小管狀及巢狀結構為主，未見明確壞死及脈管侵犯，核分裂罕見。

UTROSCT可不同程度表達上皮性標記(CK，CAM5.2，EMA)、性索標記(α-inhibin，WT-1，CD56，CR)、肌源性標記(SMA，MSA，Desmin，H-caldesmon)等，ER與PR通常為陽性表達[7,18]。本組病例免疫表型特點與文獻報道基本一致，不同的是本組病例中有4例神經內分泌標志物NSE(4/4)、SyN(2/4)、CgA(2/4)陽性表達。超微結構研究[19]發現腫瘤細胞內含上皮分化的特點(如橋粒連接、張力絲、微絨毛等)、性索樣分化特點(核溝及細胞內脂質)以及肌源性分化特點(肌絲)，這些發現能較好地解釋UTROSCT表達上皮、性索及肌源性標記的特點，但未能解釋本組病例中UTROSCT為何表達神經內分泌標志物。UTROSCT是否也向神經內分泌分化，目前尚無文獻報道，由于本組病例數據較小，還需深入研究和探討。

UTROSCT治療方式需結合患者年齡與生育要求等綜合考慮。總體而言，全子宮加雙附件切除是臨床最常采用的手術方式(65.1%)，其次為子宮單純切除術(18.6%)，部分年輕患者由于生育等要求而采取腫瘤剔除術(14.0%)[3]。最近，Watrowski等[20]報道了1例22歲UTROSCT患者，經宮腔鏡電切后隨訪28個月未見復發或轉移。Jeong等[21]報道了1例32歲伴有肌間浸潤的UTROSCT患者經宮腔鏡下腫瘤電切術后成功懷孕，Hillard等[22]和Anastasakis等[23]也有過類似的報道。本組病例中，1例27歲患者因生育要求行宮腔鏡下腫瘤電切術，隨訪6月未成功懷孕，也無復發或轉移；1例52歲患者行子宮單純切除術26個月后盆腔內復發。因此作者認為，在不考慮生育再求的情況，全子宮加雙附件切除是最安全的手術方式。UTROSCT患者是否要進行淋巴結清掃及術后放化療尚無文獻報道，本組8個病例均未清掃淋巴結，也未進行放化療。

UTROSCT大多呈良性臨床經過，也有復發或轉移的報道[24-27]。腫瘤浸潤性邊界、血管侵犯、過多的核分裂及細胞異型性可能與復發有關[16]。本組病例中1例為浸潤性邊界，術后隨訪16個月無復發或轉移。另1例直徑8.5 cm的肌間腫瘤，邊界較清，鏡下無壞死及核分裂，子宮切除術后30個月復發。因此作者推測，UTROSCT的預后與腫瘤大小及手術方式有關。

UTROSCT為罕見的子宮腫瘤，臨床上需與多種子宮良性及惡性腫瘤相鑒別。①子宮內膜間質肉瘤伴性索樣分化：組織學上也可出現性索樣成分，也可表達CD10、AE1/AE3等，但子宮內膜間質肉瘤伴性索樣分化典型的組織特點為子宮內膜間質肉瘤背景中出現局灶性索樣成分。②具有血管周上皮樣細胞分化的腫瘤：腫瘤細胞通常呈巢狀排列，胞漿透亮，間質內含豐富的血管網；腫瘤細胞表達HMB-45、MelanA及S100等也有助于鑒別。③上皮樣平滑肌瘤：腫瘤呈巢狀或條索樣排列，SMA、Desmin及H-caldesmon多呈陽性表達，一般不表達上皮及性索標記物。④小細胞神經內分泌癌：腫瘤浸潤性生長，核分裂與壞死多見，Ki67顯示高增殖活性。⑤卵巢性索間質腫瘤累及子宮：患者卵巢有明顯腫塊或有既往史，卵巢性索間質腫瘤常有FOXL-2基因突變。

綜上所述，UTROSCT是一種具有多表型特點的罕見子宮腫瘤，雖然呈良性臨床經過，但仍可復發或轉移，臨床及病理診斷上易與多種疾病混淆，要正確認識，避免誤診。

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