肺癌合并肺纖維化患者在肺癌根治術中手術風險的評估

王碩,張軍,嚴一杰,孟繁杰,關志宇

（天津醫科大學第二醫院胸外科，天津300211）

肺纖維化（pulmonary fibrosis）也稱為纖維性肺泡炎或纖維間質性肺炎，是一種可導致肺功能進行性喪失的、漸進的彌散性纖維性肺疾病。肺纖維化與肺癌的風險增加有關，其相對風險為7.0至14.0（與一般人群相比）[1]。此外，肺癌作為死因在肺纖維化患者中占到總死亡率的10%[2]。目前，在肺纖維化的病人中，肺癌患者的肺葉切除手術風險和長期生存率鮮有報道，本文就這一問題做回顧性研究，以便在今后臨床工作中對手術患者的選擇和風險評估以及生存預期做出指導性意見。

1　資料與方法

1.1一般資料對2010-2016年期間在天津醫科大學第二醫院胸外科行肺葉切除術的病理組織學登記進行回顧性分析，以確定有肺纖維化背景的非小細胞肺癌病人。最終入組373例非小細胞肺癌行肺癌根治術的患者，在檢查了373個標本的組織學后，21個病人被鑒定為肺纖維化（第I組），在剩余的352個標本中沒有肺纖維化的證據(第Ⅱ組)。所有患者都常規行動脈血氣分析和肺功能測定，包括對氣體彌散指標的評估以及通氣和灌注掃描。

1.2方法對該研究中兩組患者的病例記錄進行回顧性分析。間質性肺炎根據公認的ATS/ERS標準進行分類，肺癌根據WHO/IASLC分類系統對腫瘤進行分類。對所有21例肺纖維化患者的術前CT掃描影像，由本院專門研究肺部疾病的放射科醫師進行閱片檢查。我們通過門診隨訪來評估患者遠期生存指標。肺功能測試評估指標：1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、肺活量、殘氣量、一氧化碳彌散量（DLCO）、血紅蛋白濃度以及肺泡容積（KCO），對肺功能進行檢查和記錄。CPI的計算按照公式：91.00-（0.65×DLCO預測值%）-（0.53×FVC 預測值%）+（0.34×FEV1預測值%）。

1.3統計學方法數據處理采用SPSS18.0軟件進行統計分析，各項檢測指標采用±s表示，組間比較根據需要使用秩和檢驗或者χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般臨床資料的比較在I組的21名患者中，有12人(57%)在確診非小細胞肺癌之前已診斷肺纖維化，這12名患者是在門診接受治療和隨訪期間CT發現肺部占位性病變，并提示為肺惡性腫瘤。其余的9名患者在沒有確診肺纖維化的前提下罹患肺癌，他們均在術前CT掃描中被報告有肺纖維化征象，并在肺葉切除后的病理學上加以證實。值得注意的是，在所有21例患者中，術前CT掃描中均可發現很明顯肺纖維化征象。患者術前臨床資料的比較見表1。在第I組患者中，有5例全肺切除術，15例肺葉切除術，1例姑息性肺楔形切除術。在第Ⅱ組患者中，全肺切除術有32例，肺葉切除術有243例，姑息性肺楔形切除術有77例。

表1　患者術前一般情況的比較Tab 1　Comparison of the pre-operation situation of patients

2.2肺纖維化對手術相關風險影響的比較第I組患者的平均住院日相對于第Ⅱ組明顯延長[（15.70±4.11）d vs（9.28±3.03）d]，P＜0.05]，術后急性呼吸窘迫綜合征/急性肺損傷（ARDS/ALI）的發生率明顯更高（42%vs 5%，P＜0.01）。在第I組患者中全肺切除病例ARDS/ALI的發生率為60%，而肺葉切除術后為13%（P＜0.05）。與第Ⅱ相比，第I組患者ARDS/ALI的發病率在全肺切除（60%vs19%，P＜0.05）和肺葉切除術（13%vs 5%，P＜0.05）中均明顯增高。肺纖維化患者的整體術后死亡率明顯高于對照組（14%vs 4%，P＜0.01）。此外，根據術式的亞組分析，在第 I組患者中，全肺切除術（20%vs 9%，P＜0.01）和肺葉切除術（13%vs 4%，P＜0.01）的術后死亡率也明顯高于對照組。在姑息性肺楔形切除術二者死亡率無統計學差異（0%vs 1%，P＞0.05）。

2.3肺纖維化患者的臨床轉歸在肺纖維化患者中5例術后發生ARDS/ALI，其中3例患者在術后早期死亡。在發生術后ARDS/ALI的患者中，3例（3/5，60%）行全肺切除術，2例 (2/15，13%)行肺葉切除術。ARDS/ALI是術后的主要并發癥。手術后ARDS/ALI的發生與術前低KCO[(0.92±0.33)mmol·min－1·kPa－1·L－1，(1.01±0.46)mmol·min－1·kPa－1·L－1，P＜0.05]、低 DLCO水平[（4.01±1.40）mmol·min－1·kPa－1·L－1，（4.5±1.65）mmol·min－1·kPa－1·L－1，P＜0.05]以及較高的術前CPI（45.68±7.41，32.22±17.21，P＜0.01）相關。其發生的原因與人口統計學特征、吸煙史、肺切除術前肺纖維化的組織學診斷、非小細胞肺癌的分期無關。

3　討論

肺纖維化是一種慢性漸進性纖維化肺病，從出現呼吸困難的癥狀開始平均存活時間為3~6年，只有20%的患者經藥物治療后有客觀緩解[3]。許多患者僅依據臨床和CT數據達到肺纖維化的診斷標準而被確診，大多數病例在隨后的肺穿刺活檢病理顯示為普通型間質性肺炎（UIP）。UIP是間質性肺炎中最常見的一種，而非特異性間質性肺炎（NSIP）,在具有結締組織疾病的患者中尤為常見[4]。持續的慢性炎癥和反復的纖維化是許多器官腫瘤發生的病因，包括乙肝或丙肝引起的肝細胞癌，慢性幽門螺桿菌感染引起的胃癌，長期潰瘍性結腸炎引起的結腸癌，以及長期存在的結核性胸膜炎引起的胸膜間皮瘤等[5]。有學者在研究中顯示，在肺纖維化患者中報告的肺癌發生率更高，盡管經年齡、性別和吸煙等因素校正后，其患癌風險仍增加了7~14倍[6]。肺癌經常發生在長期慢性的肺纖維化患者中，雖然手術在非小細胞肺癌的治療中所扮演的重要角色已相當明確，但它對那些肺功能受損且存在肺纖維化的患者價值卻尚未明了。本項研究就是為了評估這一人群的手術風險和收益。

本研究結果顯示，肺癌合并肺纖維化患者的手術并發癥和死亡率(肺葉切除術和全肺切除術)顯著高于對照組。肺纖維化的患者在肺癌根治術后，發生ARDS/ALI的預測因素包括術前低KCO、低DLCO和高CPI。在這項研究中，我們發現肺纖維化病人術后呼吸系統并發癥（ARDS/ALI）的發生率增加，3例的術后早期死亡都是由于ARDS/ALI的急性發作。之前有學者研究報道，在肺切除術后，ARDS/ALI的發生率是3.9%，ARDS/ALI占肺切除術后總死亡原因72.5%[7]。此外，ARDS/ALI的發生率與肺切除術的術式直接相關。在本次研究中,我們報告的ARDS/ALI總體術后發病率在肺纖維化患者明顯高于沒有肺纖維化的患者。在術式亞組分析中我們也發現手術切除的范圍是一個重要的影響因素，也是肺纖維化患者手術預后的預測指標，因此，理論上肺纖維化患者應該避免全肺切除手術。在肺纖維化病人行肺切除術的風險中，一個重要的問題是評估由于肺纖維化引起的呼吸功能障礙程度，這類病人中，肺功能檢查在其術前危險分級中有極其重要的作用。臨床放射病理學(CRP)評分是由6個肺功能變量組合計算出來的，然而，在最初應用CRP評分計算中沒有考慮肺氣腫的存在[8]。近年CRP評分已經被修改以考慮共存的肺氣腫，但是這個指數的應用依賴于臨床和放射數據的整合，計算較為復雜。為了量化肺纖維化的嚴重程度，CPI的概念被逐漸引入[9]。CPI比其他的肺功能測試指標與CT檢查顯示的疾病嚴重程度更具有相關性，這歸因于CPI對肺氣腫的混淆效應的校正[10]。然而，對于肺纖維化病人的肺功能測試在胸外科肺癌手術評估中的價值知之甚少，這項研究顯示KCO、DLCO和CPI是對非小細胞肺癌的肺切除術后不良預后的重要術前預測指標。

在肺纖維化患者中，肺功能測試用于監測患者的病情進展和對治療的反應，并對疾病的嚴重程度進行評估。然而，在肺纖維化中，對肺功能的評估和對疾病嚴重性的量化通常會受到并存的肺氣腫所影響。應用非侵入性檢查評估肺纖維化疾病的嚴重程度仍然存在爭議[11]。肺功能檢查比單純依靠患者癥狀或胸部影像學檢查更能反映疾病在組織學上的嚴重程度。由于肺切除術導致肺纖維化患者病情快速進展最終呼吸衰竭的原因尚不清楚，可能是手術創傷和/或全身麻醉加速了潛在的疾病進程[12]。術前已有的肺纖維化并不是預測預后的重要因素，KCO、DLCO和CPI是重要的預后預測指標。肺纖維化患者行全肺切除術后的結果較差，部分患者術后早期出現ARDS/ALI并導致死亡。因此，如果選擇的合適的病例，肺纖維化患者的非小細胞肺癌行肺癌根治術是合理并且安全的。肺纖維化通常影響下肺葉，但是，并存肺氣腫優先影響上肺葉。在我們的研究中，有相似數量的肺上葉和下葉切除術，更大的樣本將有必要被收集以進一步探索疾病分布在本研究中的相對重要性。

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