凍干重組人腦利鈉肽治療頑固性心力衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者的短期療效觀察

趙麗智，王飛，王曙光，張愛(ài)元

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261000；2.煙臺(tái)市牟平區(qū)觀水衛(wèi)生院，山東 煙臺(tái) 264104；3.濰坊市人民醫(yī)院心內(nèi)一科，山東濰坊 261041）

頑固性心力衰竭（RHF）是指患者雖經(jīng)包括利尿劑在內(nèi)的嚴(yán)格的內(nèi)科優(yōu)化抗心衰治療后仍有胸悶、憋氣等心衰癥狀，是心力衰竭的晚期表現(xiàn)［1］。心衰晚期常常合并肺動(dòng)脈高壓（PAH），一旦發(fā)生PAH，肺血管阻力就會(huì)進(jìn)行性加重，從而可進(jìn)一步加重右心衰甚至促進(jìn)死亡［2］。心衰進(jìn)展過(guò)程中難以糾正的主要原因則是交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) （RAAS）等過(guò)度激活［3］。而凍干重組人腦利鈉肽（rhBNP）是由重組DNA技術(shù)提取而成，與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相似結(jié)構(gòu)，目前廣泛用于心衰治療。本文就rhBNP治療RHF合并PAH患者的短期臨床效果進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取對(duì)象均為2015年9月—2017年3月期間于濰坊市人民醫(yī)院心內(nèi)一科監(jiān)護(hù)室接受治療的符合RHF及PAH國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-5］患者共65例，其中觀察組35例，男25例，女10例，平均年齡（58.57±4.48）歲；對(duì)照組30例，男23例，女7例，平均年齡（60.77±5.91）歲；兩組患者的基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。PAH入選標(biāo)準(zhǔn)為：目前國(guó)際推薦的多普勒超聲檢查提示肺動(dòng)脈收縮壓≥40 mmHg者［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)重組人腦利鈉肽中的任何一種成分過(guò)敏者；（2）有心源性休克或收縮壓 ＜90 mmHg者；（3）瓣膜嚴(yán)重狹窄者；（4）限制性或阻塞性心肌病者；（5）限制性心包炎者；（6）心包填塞者；（7）其他心輸出依賴靜脈回流或被懷疑存在心臟低充盈壓的患者。本研究為回顧性病例對(duì)照研究，不涉及倫理學(xué)問(wèn)題。

1.2 方法 兩組患者均接受常規(guī)抗心衰治療，包括同種類同廠家同批次的利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、強(qiáng)心劑（如西地蘭）等，以上藥物均按需服用，據(jù)患者病情變化增減劑量；部分重度PAH［肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）＞70 mmHg］患者行降肺動(dòng)脈壓治療，即口服西地那非（藥物均由患者自行購(gòu)買，輝瑞制藥有限公司，批號(hào)1083002），3次／天，每次20 mg。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用rh-BNP（新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司，批號(hào)：20111026，規(guī)格：0.5 mg）進(jìn)行治療。rhBNP用法［6］：先采用負(fù)荷劑量進(jìn)行靜脈推注，負(fù)荷劑量1.5μg·kg-1，靜脈推注時(shí)間為1～2 min，然后采用維持劑量靜脈微泵維持，維持劑量速率0.007 5μg·kg-1·min-1，維持時(shí)間為72 h。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前和治療后3 d呼吸困難改善情況、心功能指標(biāo)變化情況及治療后第1、2、3天24 h尿量對(duì)比情況，同時(shí)記錄治療過(guò)程患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。超聲心動(dòng)圖是篩選PAH最重要的無(wú)創(chuàng)性檢查方法，在不合并肺動(dòng)脈瓣狹窄及流出道梗阻情況時(shí)，PASP等于右室收縮壓（RVSP），故可通過(guò)多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)量收縮期右室與右房壓差來(lái)估測(cè)RVSP。另外心功能指標(biāo)測(cè)定時(shí)，患者采取左側(cè)臥位，由同一超聲醫(yī)師操作，采用美國(guó)GE公司VividE9型彩色多普勒超聲顯像儀，在探頭選用M5s（頻率為1.5～4.5 Hz），于左室胸骨旁長(zhǎng)軸切面連續(xù)記錄3個(gè)及以上心動(dòng)周期的動(dòng)態(tài)圖像，通過(guò)測(cè)量獲得患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）及 PASP，必要時(shí)LVEF值采用Biplane法測(cè)定；采用廣州萬(wàn)孚公司生產(chǎn)的飛測(cè)免疫檢測(cè)儀測(cè)定全血氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。

1.4 呼吸困難改善情況評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：呼吸困難消失或者能夠達(dá)到完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)；有效：呼吸困難癥狀稍微緩解，但仍有輕微癥狀持續(xù)存在；無(wú)效：呼吸困難無(wú)緩解或病情加重。總體有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，兩組間均數(shù)的比較采用成組t檢驗(yàn)，前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多時(shí)點(diǎn)觀測(cè)資料則行重復(fù)測(cè)量方差分析。非正態(tài)分布資料及等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般臨床資料對(duì)比 兩組患者在年齡、性別、原發(fā)病構(gòu)成、心功能分級(jí)及用藥情況方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者臨床療效對(duì)比情況 觀察組較對(duì)照組治療3 d后呼吸困難情況明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組一般臨床資料對(duì)比情況

表2 兩組治療后第3天呼吸困難改善情況對(duì)比／例（%）

2.3 兩組患者心功能指標(biāo)對(duì)比情況 觀察組LVEF治療后較治療前明顯增加，LVEDd及PASP明顯降低，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；而對(duì)照組治療前后各項(xiàng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者NT-ProBNP峰值結(jié)果比較 各組患者治療前后NT-ProBNP峰值濃度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組用藥前與用藥后第1、2、3天24 h尿量變化情況對(duì)比 經(jīng)球形度檢驗(yàn)及重復(fù)測(cè)量方差分析知：各時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），但時(shí)間及分組無(wú)交互作用（P＞0.05），說(shuō)明時(shí)間因素的作用不隨分組（治療方案）而變化。兩兩比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)來(lái)看，組內(nèi)比較：觀察組患者的尿量隨著治療時(shí)間的進(jìn)展，呈增多趨勢(shì)，治療后第1、2、3天和治療前比較，呈顯著性增多（p＜0.05）；組間比較：觀察組各時(shí)間段尿量和對(duì)照組相比均明顯增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），詳見(jiàn)表5。

表3 兩組治療前與治療3 d后心功能指標(biāo)改善情況對(duì)比／x±s

表4 兩組患者治療前與治療3 d后NT-proBNP改善情況對(duì)比／（ng·L-1，x±s）

表5 兩組治療前后24 h尿量對(duì)比情況／（mL，x±s）

2.6 不良反應(yīng) 觀察組治療過(guò)程中出現(xiàn)5例低血壓患者，其中3例給予多巴胺升壓及2例給予調(diào)整rhBNP滴速后血壓維持正常；對(duì)照組治療過(guò)程中出現(xiàn)低血壓者4例，低血鉀者3例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（14.29%vs 23.33%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

RHF合并PAH病情多較嚴(yán)重、復(fù)雜，且臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)病機(jī)制不清，預(yù)后極差，治療相對(duì)比較棘手。由于心衰時(shí)體循環(huán)灌注不足，使腎有效血容量減少，通常心衰晚期往往伴隨著腎功能不全，也就是所謂的心腎綜合征（CRS），會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)及RASS系統(tǒng)激活，增加醛固酮分泌，因醛固酮具有保鈉保水排鉀及抑制兒茶酚按被組織攝取的作用，從而使得心衰癥狀加重［7］。雖然目前的以“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”為主的傳統(tǒng)抗心衰治療雖能在一定程度上改善患者的心功能，但是在抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激素的激活方面作用不大，甚至?xí)龠M(jìn)其激活［8］。另外，由于臨床RHF患者對(duì)利尿劑治療不敏感或利尿劑抵抗，故不能有效的糾正心衰癥狀［9］。

rhBNP與內(nèi)源性腦鈉肽具有相似的空間結(jié)構(gòu)，同樣具有擴(kuò)張血管、利尿、排鈉、降低肺動(dòng)脈壓和神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯作用［10］，可以明顯改善心功能。目前已有多個(gè)研究從不同方面發(fā)現(xiàn)rhBNP可以降低心衰或心衰合并PAH患者的心率、NT-proBNP水平、PASP，增加 LVEF及尿量，延緩心室重塑［11-18］，并且由于其升高鉀離子濃度，降低鈉離子濃度，可抑制反射性心動(dòng)過(guò)速，從而減少惡性心律失常的發(fā)生［19］；另有研究顯示，急性心肌梗死患者應(yīng)用rhBNP治療，可以從最大程度上降低縮血管物質(zhì)、心衰標(biāo)志物、心率及低血壓發(fā)生率，增加24 h尿量，改善呼吸困難狀況［20］。

本研究分析了65例RHF合并PAH患者的治療情況，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)rhBNP可提高患者的LVEF，降低LVEDd、PASP及NT-proBNP峰值濃度，延緩心室重塑，還可以增加24 h尿量，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相一致［11-18］，其原因可能是通過(guò)升高環(huán)單磷酸鳥苷（cGMP）和舒張平滑肌細(xì)胞及信使通路擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，迅速降低全身動(dòng)脈壓（包括肺動(dòng)脈壓）、右房壓和肺毛細(xì)管楔壓，并且通過(guò)抑制RASS系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活，擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，抑制腎臟集合管及近曲小管對(duì)鈉的重吸收，發(fā)揮利鈉利尿作用，從而降低心臟的前后負(fù)荷，并迅速減輕心衰患者的呼吸困難程度和全身癥狀［21-22］，而且不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低。

綜上所述，RHF合并PAH病情復(fù)雜，預(yù)后差，目前證實(shí)rhBNP可以改善患者心腎功能，提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床上推廣用于RHF及心衰終末期合并PAH患者的治療。由于本文樣本量較少且非隨機(jī)前瞻性研究，結(jié)果可能有偏差，故需要多中心大型前瞻性臨床隨機(jī)試驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪性研究進(jìn)一步論證rhBNP的療效及安全性。

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