環磷酰胺導致的系統性紅斑狼瘡女性患者卵巢功能受損及閉經情況的分析

何雪春，張科，李文根，何春媚

（梅州市人民醫院，廣東梅州 514031）

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病，多發于育齡婦女，可累及全身多個器官，嚴重影響患者的生活質量［1-2］。目前臨床上多采用環磷酰胺（CTX）與糖皮質激素聯合治療重癥SLE，可有效控制疾病進展并改善患者的預后，但長期使用CTX也會造帶來嚴重的不良反應，如卵巢功能受損等［3］。卵巢功能受損患者的臨床表現多為月經紊亂、月經稀發或子宮不規則出血等，嚴重者還會出現閉經、不孕等［4］。為了進一步分析CTX導致SLE女性患者卵巢功能受損及閉經情況，本研究對梅州市人民醫院接受CTX治療的SLE患者的臨床資料進行了回顧性分析，并觀察了患者卵巢功能受損及閉經發生情況，以期為臨床治療提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月—2015年10月在梅州市人民醫院治療的SLE患者98例，年齡15～40歲，平均年齡（27.12±9.20）歲。納入標準：（1）診斷符合美國風濕病學會1997年修訂的標準；（2）均為初治患者；（3）接受CTX治療，且治療前月經規律；（4）患者及近親屬知情同意并簽署同意書。排除標準：（1）治療前已有卵巢功能受損者；（2）有子宮肌瘤、子宮全切術、盆腔放療術、卵巢切除術史；（3）有性激素治療史；（4）合并嚴重腎功能不全、惡性腫瘤者。本研究經院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 治療方法 所有患者均在應用甲潑尼龍治療的基礎上聯合CTX進行治療，具體用法如下：住院期間靜脈滴注注射用CTX（江蘇盛迪醫藥有限公司），每次0.2 g，隔天一次；治療過程應監測白細胞值，若低于3.5×109L-1時停用，復查恢復正常后繼續治療。出院后改為口服復方環磷酰胺片（通化茂祥制藥有限公司），每次50 mg，每天一次，若出現月經異常后可停用CTX。

1.3 檢測方法 所有患者分別在治療前后采取空腹靜脈血約5 mL，以3 000 r·min-1離心10min后取上清液，采用放射免疫法測定血清中雌二醇（E2）和血清促卵泡刺激素（FSH）水平，采用免疫比濁法測定血清中補體C3和補體C4的水平，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 隨訪方法 住院期間應記錄患者開始應用CTX時的年齡、用法用量及用藥持續時間，出院后每2周隨訪一次，記錄用藥情況以及月經周期、月經量；若發生月經紊亂、月經量較前減少、子宮不規則出血或閉經等情況，則認為出現卵巢功能受損，記錄受損出現時的CTX的治療時間和累積劑量。所有資料均從患者住院病歷、門診病歷及電話隨訪中獲得。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0版統計軟件進行數據分析。觀測資料中的計量資料，采用x±s表示，組間比較使用方差分析＋LSD-t檢驗，組內前后比較為配對t檢驗；計數資料比較采用整體＋分割χ2檢驗（分割檢驗的比較次較少，未考慮進行檢驗水準調整）；以p＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者卵巢功能受損發生情況 所有患者進行為期一年的隨訪，截止隨訪結束，98例患者中有50例（51.02%）出現卵巢功能受損，其中出現閉經者18例（18.37%）。卵巢功能受損出現時間在CTX治療第6～17周，平均時間為（13.20±4.29）周。

2.2 治療前后E2、FSH、補體C3及補體C4變化患者治療后 E2為（19.33±1.54）ng·L-1，明顯較治療前降低（p＜0.05）；患者治療后FSH、補體C3和補體 C4分別為（21.50±2.41）IU·L-1、（0.60±0.15）g·L-1和（0.16±0.10）g·L-1，明顯高于治療前（p＜0.05）。見表1。

2.3 不同年齡患者卵巢功能受損發生情況比較＞30～40歲組和＞20～30歲組卵巢功能受損發生率分別為72.22%和52.38%，明顯高于15～20歲組（p＜0.05）；＞30～40歲組閉經發生率為38.89%，明顯高于＞20～30歲組和15～20歲組（p＜0.05）。見表2。

表2 各年齡段卵巢功能受損發生情況比較／例（%）

2.4 不同年齡段出現卵巢功能受損時CTX累積劑量比較 ＞30～40歲組出現卵巢功能受損和閉經時CTX累積劑量分別為（14.30±0.83）g和（20.34±1.43）g，明顯低于 ＞20～30組（p＜0.05），見表 3，4。

表1 SLE 98例治療前后E2、FSH、補體C3及補體C4變化／（x±s，n＝98）

表3 不同年齡段出現卵巢功能受損時CTX累積劑量比較

表4 不同年齡段出現閉經時CTX累積劑量比較

3 討論

SLE是一種多發于育齡期女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結締組織疾病，輕癥患者可單獨使用抗瘧藥或改善病情抗風濕藥，也可聯合小劑量糖皮質激素，但有重要臟器受累的重型患者在初始期需給予免疫抑制劑強化治療［5-6］。目前臨床上治療重型SLE的藥物有很多，如抗瘧藥、糖皮質激素、免疫抑制劑等，其中糖皮質激素聯合免疫抑制劑如CTX治療是目前最為常用的治療方案，其能有效緩解患者的病情，改善患者的預后［7-8］。CTX是一種烷化劑類抗腫瘤藥物，屬于細胞周期非特異性細胞毒性藥物，可殺傷淋巴細胞，造成T、B淋巴細胞數目減少，進而抑制細胞免疫和體液免疫反應，是目前最為常用的免疫抑制劑之一［9］。CTX在SLE的治療過程中得到了廣泛的應用，但其在抑制免疫炎癥的同時也影響人體正常細胞的功能，不良反應較為嚴重［10］。生殖腺毒性是CTX的最為常見的不良反應之一，在女性患者中表現為卵巢功能損傷，其可導致患者出現月經紊亂、子宮出血、閉經等癥狀，嚴重影響患者的生活質量［11-12］。

3.1 患者卵巢功能受損發生情況分析 CTX導致患者卵巢功能受損的具體機制目前尚不完全清楚，多數認為與誘導細胞凋亡以及對生長期細胞的抑制有關。也有研究表明［13］，CTX可促進顆粒細胞凋亡并誘導卵泡閉鎖，進而影響卵母細胞的成熟和排卵過程，最終導致卵巢功能受損，SLE患者卵巢功能受損總體發生率為15.5%～37.3%，月經異常發生率可高達38%。本研究中，98例患者在隨訪結束時共有50例（51.02%）出現卵巢功能受損，其中出現閉經者18例（18.37%），卵巢功能受損的發生率略高于文獻報道，這可能與本研究的研究樣本較小有關。患者卵巢功能受損出現時間在CTX治療第6～17周之間，平均時間為（13.20±4.29）周，提示卵巢功能受損的發生率與CTX的累積量有一定的關系。患者治療后E2明顯較治療前降低；FSH、補體C3和補體C4水平明顯高于治療前，提示治療后患者的卵巢功能受損情況較為明顯，性激素的分泌明顯降低。

3.2 不同年齡患者卵巢功能受損發生情況分析本研究對不同年齡組患者的卵巢功能受損發生情況進行對比分析發現，＞30～40歲組和＞20～30歲組卵巢功能受損發生率分別為72.22%和52.38%，明顯高于15～20歲組；且＞30～40歲組閉經發生率為38.89%，明顯高于＞20～30歲組和15～20歲組，提示SLE患者經CTX治療后卵巢功能受損的發生率與年齡有密切的關系，年齡越大，則發生卵巢功能受損和閉經的概越大，其原因可能是卵巢功能對CTX的耐受性會隨著年齡的增長而降低。

3.3 不同年齡段出現卵巢功能受損時CTX累積劑量分析 邢爽等［14］的研究發現，CTX的累積劑量與卵巢功能受損有著密切的關系，累積劑量越大則致卵巢功能受損的風險越高。本研究發現，＞30～40歲組出現卵巢功能受損和閉經時CTX累積劑量分別為（14.30±0.83）g和（20.34±1.43）g，明顯低于＞20～30組，提示年齡較大患者出現卵巢功能受損和閉經時的CTX累積劑量明顯更低，其較年輕患者更容易發生卵巢功能受損，原因可能與年齡大患者卵巢功能對CTX的耐受性較低有關。

本研究通過對SLE女性患者經CTX治療后卵巢功能受損及閉經情況進行分析發現，CTX對卵巢功能確有一定的損害作用，且年齡大的患者出現卵巢功能受損時CTX累積劑量較低，其在應用低劑量CTX治療時即可發生卵巢功能受損，臨床上應當給予高度重視。但本研究研究樣本相對較少，對于CTX導致SLE女性患者卵巢功能受損的具體機制仍需作進一步的深入研究。

綜上所述，CTX治療SLE對卵巢功能有一定的損害作用，卵巢功能受損發生與患者年齡有一定關系，年齡大的患者出現卵巢功能受損時CTX累積劑量較低。

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