丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化的療效研究

譚慧珍，劉恩，司徒樹標

（廣州醫科大學附屬第三醫院a.消化科，b.內分泌科，廣東 廣州 510145）

酒精性肝硬化為肝硬化常見類型之一，調查顯示90%以上酒精引起的肝功能異常會發展為脂肪肝［1］，在我國范圍內酒精性肝硬化的發病率高達12%［2］，伴隨酒精性肝病發病人數的逐漸增多，酒精已成為我國肝硬化發病的第二大因素［3］。研究表明，酒精性肝硬化嚴重者可能最終誘發肝細胞壞死和肝衰竭等并發癥，對患者的生存構成嚴重威脅［3-4］。近年丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝硬化可明顯改善患者的肝功能，療效顯著［5］。為了進一步探尋酒精性肝硬化的有效治療藥物，筆者對2014年1月—2015年12月期間廣州醫科大學附屬第三醫院收治酒精性肝硬化患者，采取丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷治療，取得良好治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集廣州醫科大學附屬第三醫院2014年1月—2015年12月期間收治酒精性肝硬化患者102例，隨機分為對照組51例與觀察組51例。兩組患者間的基線臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 酒精性肝硬化診斷標準 參見《酒精性肝病診療指南》［6］相關標準，且影像學檢查支持肝硬化改變。

1.3 納入和排除標準 納入標準：（1）滿足酒精性肝硬化診斷標準者；（2）年齡20～70歲；（3）所有患者自愿接受本研究治療本案，且簽署協議書。排除標準：（1）合并肝炎病毒標志物為陽性者；（2）其他類型疾病引起的肝硬化者；（3）伴有嚴重心、肺、腎及造血系統嚴重功能障礙及精神病患者；（4）不配合用藥者。本研究得到本院醫學倫理委員會批準。

1.4 治療方法 對照組：給予復方甘草酸苷注射液（美能，日本米諾發源制藥株式會社生產，進口藥品注冊證號 H20130124）60 mL，靜滴，1次／天。觀察組：在對照組基礎上予丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片（思美泰，美國雅培藥廠生產）500mg，口服，2次／天。兩組連續治療4周。

1.5 檢測指標 （1）兩組肝功能水平：采取全自動生化分析法測定血清丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBiL），分別于治療前后檢測。（2）兩組肝纖維化指標水平：采取全自動生化分析儀測定血清Ⅲ型前膠原氨基端肽（PCⅢ）、Ⅳ膠原（CⅣ）、層黏連蛋白（LN）和透明質酸（HA）水平，分別于治療前后采測定。（3）兩組血清骨鈣素（BGP）水平：采用放射免疫法檢測血清中BGP水平，分別于治療前及治療后4周和8周檢測。

1.6 療效判定 參見《肝纖維化診斷及療效評估共識》［7］相關標準。顯效：臨床癥狀、體征基本消失，肝功能及肝臟超聲即結果顯示基本正常，肝纖維化指標2項或以上下降≥50%；有效：臨床癥狀、體征有所好轉，肝功能及肝臟超聲結果顯示有所改善，血清肝纖維化指標2項或以上下降≥25%；無效：臨床癥狀、體征等指標未見好轉，甚或加重，肝功能。總有效率＝（顯效例數 ＋有效例數）／總例數×100%。

1.7 統計學方法 應用SPSS 17.0軟件包對數據進行統計分析，以s表示計量數據，組間比較采用獨立樣本t檢驗，以例數及率表示計數數據，采用χ2檢驗分析常規計數資料，采用秩和檢驗比較等級資料組間差異，此外采用重復測量方差分析比較不同時間血清BGP的差異，所有檢驗均為雙側檢驗，p＜0.05示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前肝功能和肝纖維化指標組間比較 經獨立樣本t檢驗，治療前對照組和觀察組間肝功能和肝纖維化指標差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 治療后肝功能和肝纖維化指標組間差異 治療后對照組和觀察組ALT和TBiL降低，觀察組較對照組顯著更低，差異有統計學意義（均p＜0.001），ALB較治療前升高，治療后觀察組ALB較對照組顯著更高，差異有統計學意義（P＝0.003）；PCⅢ、CIV、LN和HA均較治療前降低，觀察組較對照組顯著更低，差異有統計學意義（均p＜0.001）。見表3。

表2 治療前肝功能和肝纖維化指標比較

表2 治療前肝功能和肝纖維化指標比較

指標 對照組（n＝51） 觀察組（n＝51） t值 P值ALT／U·L-1120.21±19.79 121.08±18.26 -0.231 0.818 ALB／g·L-1 28.44±3.67 28.56±3.80 -0.162 0.871 TBIL／μmol·L-1 72.03±8.61 72.11±8.75 -0.047 0.963 PCⅢ／mg·L-1 172.06±19.55 171.90±19.836 0.041 0.967 CⅣ／mg·L-1 92.88±10.13 93.05±10.76 -0.082 0.935 LN／mg·L-1 160.66±17.49 161.03±18.05 -0.105 0.916 HA／mg·L-1277.90±29.85 278.05±29.92 -0.025 0.980

表3 治療后肝功能和肝纖維化指標比較

表3 治療后肝功能和肝纖維化指標比較

指標 對照組 觀察組 t值 P值ALT／U·L-157.49±7.43 48.13±6.28 6.871 ＜0.001 ALB／g·L-1 30.72±3.82 32.99±3.65 -3.068 0.003 TBIL／μmol·L-1 55.45±6.13 30.77±3.89 24.277 ＜0.001 PCⅢ／mg·L-1 109.31±11.87 98.44±10.95 4.807 ＜0.001 CⅣ／mg·L-1 79.65±8.91 66.72±7.25 8.039 ＜0.001 LN／mg·L-1 141.66±15.86 97.55±10.43 16.595 ＜0.001 HA／mg·L-1190.46±20.61 150.73±16.88 10.650 ＜0.001

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.16%，對照組為74.51%，觀察組顯著高于對照組，差異有統計學意義（χ2＝5.718，P＝0.017），見表4。

表4 兩組臨床療效比較

2.4 兩組血清BGP水平比較 經重復測量方差分析，整體組間、時間及交互作用，均差異有統計學意義。結合主要數據及兩兩比較結果分析：治療后血清BGP顯著降低（p＜0.05），對照組和觀察組均降低（p＜0.05），組內不同時間兩兩比較結果顯示治療后4周和8周血清BGP均顯著低于治療前，差異有統計學意義（p＜0.05）；對照組和觀察組血清BGP差異有統計學意義（p＜0.05），治療前對照組和觀察組比較差異無統計學意義，治療后4周和治療后8周對照組均顯著低于觀察組（p＜0.05）；分組和時間存在交互作用（p＜0.05），表明對照組和觀察組治療后血清 BGP降低幅度不一致，見表5。

表5 兩組血清BGP水平比較／（μg·L-1

表5 兩組血清BGP水平比較／（μg·L-1

注：整體比較為兩因素重復測量方差分析。組間兩兩比較為LSD-t檢驗，與兩組同時點比較a p＜0.05。時間兩兩比較為差值t檢驗，與本組治療前比較b p＜0.05。

時點 對照組（n＝51） 觀察組（n＝51）治療前4.39±0.56 4.45±0.52治療后4周 5.13±0.59b 6.02±0.67ab治療后8周 7.22±0.79b 8.58±0.92ab整體分析 （HF系數：0.9611）0.000組間 F值，P值 91.099，0.000時間 F值，P值 690.478，0.000交互F值，P值 23.790，

3 討論

酒精進入消化道吸收后僅僅2%～10%通過呼吸尿路系統排出，其余部分主要經肝臟進行代謝，因此長時間持續飲酒會增加肝臟的代謝負擔，持續損傷肝臟可能導致酒精肝、酒精性肝硬化或肝纖維化等疾病［8-9］。復方甘草酸苷的主要成分有甘草酸苷、半胱氨酸和甘氨酸，具有護肝、抗炎、抗病毒、調節免疫之功效，其中甘草酸苷在治療肝硬化過程中能起到修復肝損傷、降低肝纖維化的作用，半胱氨酸和甘氨酸具有抗變態反應和解毒功能［10-11］。現代藥理學研究發現，復方甘草酸苷可特異性抑制花生四烯酸代謝過程，有效降低炎性介質活性，保護肝細胞膜，也可通過抑制肝臟內醛固酮的失活，減緩類固醇代謝［10］。本研究應用復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化在改善肝功能、肝纖維化水平等方面取得積極效果。

思美泰的主要成分為腺苷蛋氨酸，它參與了轉硫化過程，生成的谷胱甘肽、胱氨酸及牛磺酸等多種內源性解毒劑，增強肝臟的解毒能力，丁二磺酸腺苷蛋氨酸也可有效補充外源性腺苷蛋氨酸，阻止肝細胞被破壞，從而促使肝功能恢復［12］。研究報道，對酒精性肝硬化患者加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的劑量和療程，未見明顯毒副反應，且安全性和耐受性均較好［13］。研究表明，酒精性肝炎可引起肝臟對腺苷蛋氨酸的合成減少，使腺苷蛋氨酸的甲基化和轉硫化障礙，減弱了肝臟的解毒功能［14］。因此，對酒精性肝硬化患者給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸干預可促進患者的康復。

本研究采取丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化，取得較好療效。本組觀察顯示：丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化，在降低患者血清中ALT、TBIL、PCⅢ、CⅣ、LN和HA及升高ALB水平方面發揮了更好療效，提示了丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化在改善肝功能和肝纖維化方面起到更好作用。兩組療效分析發現，丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化患者的總有效率為92.16%，明顯高于單純復方甘草酸苷治療為74.51%（p＜0.05）。因此，丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化值得臨床借鑒。

酒精性肝硬化患者的膽汁分泌紊亂，抑制了腸道對維生素D、鈣的吸收，使成骨細胞合成和分泌BGP減少［15］，此外酒精性肝硬化患者的維生素K缺乏也影響了BGP的合成［13］，既往文獻報道肝硬化患者體內的BGP水平明顯低于正常［16］。因此，檢測酒精性肝硬化患者體內BGP水平利于評價疾病康復情況。本組觀察顯示，治療后4周和8周，丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷治療組患者血清中BGP水平顯著高于單純復方甘草酸苷組，比較差異有統計學意義（p＜0.01）。進一步提示了丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化療效更佳。

綜上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化可顯著改善患者的肝功能和肝纖維化水平，提高臨床療效，上調患者體內BGP水平，值得進一步探討。

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