泰萬(wàn)菌素及其在養(yǎng)豬生產(chǎn)中的應(yīng)用

王曉林

（湖北博大生物股份有限公司技術(shù)服務(wù)部，湖北黃石 435000）

泰萬(wàn)菌素，化學(xué)名為酒石酸乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素，又稱超級(jí)泰樂(lè)菌素，是泰樂(lè)菌素A的生物轉(zhuǎn)化衍生物。為了防止將泰萬(wàn)菌素誤認(rèn)為泰樂(lè)菌素，經(jīng)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部（原農(nóng)業(yè)部）許可使用“泰萬(wàn)菌素”代替酒石酸乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素作為通用名。在動(dòng)物疾病治療過(guò)程中，由于部分養(yǎng)殖從業(yè)人員不了解泰萬(wàn)菌素的理化性質(zhì)、作用特點(diǎn)及代謝產(chǎn)物、功能等方面的基礎(chǔ)知識(shí)，往往難以正確使用好泰萬(wàn)菌素。因此，針對(duì)此種現(xiàn)象，筆者對(duì)泰萬(wàn)菌素相關(guān)信息進(jìn)行整理匯總。

1　泰萬(wàn)菌素的性質(zhì)及作用機(jī)理

1.1　理化性質(zhì)

泰萬(wàn)菌素為白色或類(lèi)白色粉末，分子式C53H87NO19.x（C4H6O6），分子量1 192.3437。其酒石酸鹽產(chǎn)品為白色或淡黃色粉末，易溶于甲醇，可溶于水、丙酮或氯仿，微溶于乙酸乙酯或乙醚，幾乎不溶于乙烷。泰萬(wàn)菌素是16元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，是通過(guò)微生物轉(zhuǎn)化將泰樂(lè)菌素第3位進(jìn)行乙酰化、第4位進(jìn)行異戊酰化得到的衍生物（見(jiàn)圖1）。

圖1　泰萬(wàn)菌素化學(xué)分子式

1.2　作用機(jī)理

泰萬(wàn)菌素是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，主要作用于細(xì)菌核糖體50s亞基，抑制移位酶的活性，阻礙mRNA的移位，進(jìn)而抑制肽鏈的延長(zhǎng)和蛋白質(zhì)的合成，來(lái)達(dá)到抗菌和殺菌的效果，其代謝物3-O-乙酰泰樂(lè)菌素（3-O-acetyltylosin，簡(jiǎn)稱3-AT）仍具有抗菌活性。泰萬(wàn)菌素的抗菌活性比泰樂(lè)菌素高，這可能與它有更強(qiáng)的結(jié)合力和更多的結(jié)合位點(diǎn)有關(guān)。泰萬(wàn)菌素對(duì)豬肺炎支原體、豬痢疾短螺旋體、胞內(nèi)勞森氏菌等都有良好的治療效果[1]。

由于泰萬(wàn)菌素具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，保留了大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物固有的16元環(huán)，又在泰樂(lè)菌素和替米考星的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，在提高抗菌活性的同時(shí)，也降低了耐藥性風(fēng)險(xiǎn)，耐泰樂(lè)菌素和其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的支原體菌株，都對(duì)泰萬(wàn)菌素敏感。

2　泰萬(wàn)菌素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性

2.1　藥物代謝快，血藥濃度高

與其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物比較，泰萬(wàn)菌素更易吸收，血藥濃度更高，其代謝產(chǎn)物仍具抗菌活性。泰萬(wàn)菌素在豬體內(nèi)排泄較快，主要通過(guò)糞便排出，給藥后72小時(shí)，使用HPLC方法檢測(cè)，泰萬(wàn)菌素的含量已低于10%[2]。

朱曉娟等[3]采用高效液相色譜法研究了健康豬以20 mg/kg口服泰萬(wàn)菌素后體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征。結(jié)果表明，給豬口服20mg/kg·bw泰萬(wàn)菌素后，藥物在豬體內(nèi)達(dá)到高峰的時(shí)間和濃度分別為0.045天和0.7827 μg/m L，消除半衰期為0.1138天。泰萬(wàn)菌素在豬體內(nèi)吸收迅速，能夠快速達(dá)到有效藥物濃度。

2.2　毒理學(xué)特性

據(jù)EMA[4]報(bào)道，雄性小鼠口服急性毒性試驗(yàn)測(cè)得其LD50為 758 mg/kg·bw，大鼠試驗(yàn)測(cè)得其 LD50為3 016mg/kg·bw。對(duì)大鼠飼喂含50 g/kg泰萬(wàn)菌素的預(yù)混劑，連續(xù)使用4周，進(jìn)行多劑量毒性研究。試驗(yàn)結(jié)果顯示最低觀察作用劑量（LOEL）為400mg/kg。在另一項(xiàng)研究中，按照50mg/kg的劑量飼喂大鼠13周，無(wú)作用劑量（NOEL）為2 000mg/kg；對(duì)于小鼠，連續(xù)飼喂含25 g泰萬(wàn)菌素的飼料13周，LOEL為250mg/kg。泰萬(wàn)菌素?zé)o生殖毒性，無(wú)致癌、致畸、致突變作用。對(duì)懷孕第7～17天的大鼠每日口服給藥，給藥劑量高達(dá)每天2 000mg/kg·bw。研究顯示，母體毒性與劑量的高低呈相關(guān)性，但在任何劑量水平均未出現(xiàn)胎兒毒性或致畸性。

2.3　休藥期及藥物殘留

EMA[4]研究報(bào)道了酒石酸泰萬(wàn)菌素預(yù)混劑、可溶性粉、顆粒劑在豬體內(nèi)的殘留情況。按照泰萬(wàn)菌素每天5 mg/kg·bw劑量飼喂豬，每天2次，連續(xù)10天。在停藥后的第2小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、72小時(shí)和120小時(shí)屠宰豬，采集肝臟、腎臟、肌肉、皮膚和脂肪，采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定泰萬(wàn)菌素和其主要代謝物3-AT的殘留量。結(jié)果顯示，僅在停藥后2小時(shí)和12小時(shí)采集的部分豬肝臟和腎臟中可定量檢測(cè)到殘留標(biāo)示物，其他采樣時(shí)間點(diǎn)未檢測(cè)到殘留物質(zhì)。可見(jiàn)其在組織中的代謝速度之快。對(duì)于酒石酸泰萬(wàn)菌素顆粒劑，按照泰萬(wàn)菌素每天7.5mg/kg·bw量（推薦劑量5mg/kg·bw）溶于豬飲水中，連續(xù)飲水給藥5天。在給藥后0小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí)屠宰豬，取組織樣本檢測(cè)殘留物濃度。結(jié)果顯示，12小時(shí)后肌肉、皮膚、脂肪、肝臟、腎臟組織中的泰萬(wàn)菌素的殘留量均低于MRLs（50μg/kg）。分析殘留消除及MRLs數(shù)據(jù)，可確定泰萬(wàn)菌素在豬體內(nèi)的休藥期為2天[5]。

2012年9月10日美國(guó)聯(lián)邦法典CFR新增泰萬(wàn)菌素章節(jié)，該章節(jié)規(guī)定泰萬(wàn)菌素在豬的可食組織中不需要制定殘留限量，泰萬(wàn)菌素作為動(dòng)物專用抗生素，對(duì)人類(lèi)健康不構(gòu)成威脅[6]。

3　泰萬(wàn)菌素在養(yǎng)豬生產(chǎn)中的應(yīng)用

3.1　抑制藍(lán)耳病病毒的復(fù)制與增殖

藍(lán)耳病病毒主要侵害動(dòng)物機(jī)體肺泡巨噬細(xì)胞，該病毒在巨噬細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制損害免疫細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫抑制，從而繼發(fā)或混合感染其他病毒病（圓環(huán)病毒病、豬流感、豬瘟、豬偽狂犬病等）、細(xì)菌病（副豬嗜血桿菌病、鏈球菌病、巴氏桿菌病等）等疾病。針對(duì)藍(lán)耳病防控，國(guó)內(nèi)外專家、機(jī)構(gòu)通過(guò)對(duì)泰萬(wàn)菌素的研究發(fā)現(xiàn)泰萬(wàn)菌素能夠進(jìn)入肺泡巨噬細(xì)胞，改變肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)部酸性環(huán)境來(lái)抑制藍(lán)耳病病毒復(fù)制和增殖，減少豬群藍(lán)耳病病毒的感染。

3.2　有效殺滅支原體

泰萬(wàn)菌素能直接、快速到達(dá)纖毛受損部位，持續(xù)、有效殺滅支原體，保護(hù)支氣管纖毛的屏障功能，從而大大降低呼吸道疾病的發(fā)生率，維護(hù)呼吸道黏膜免疫系統(tǒng)的正常功能，是目前對(duì)支原體最敏感的藥物。美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)進(jìn)行的泰萬(wàn)菌素體外殺滅豬肺炎支原體歐洲株、美洲株、日本流行株等不同毒株的試驗(yàn)表明，泰萬(wàn)菌素可以有效殺滅各亞型的豬肺炎支原體[7]。

3.3　有效控制豬回腸炎

豬增生性回腸炎是由胞內(nèi)勞森桿菌感染引起的以豬出血性、頑固性或間歇性腹瀉為特征的消化系統(tǒng)疾病。病豬主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)速度緩慢、飼料轉(zhuǎn)化率低、養(yǎng)殖效益差等問(wèn)題。泰萬(wàn)菌素能夠快速進(jìn)入腸道上皮細(xì)胞，作用于胞內(nèi)勞森菌的核糖體而導(dǎo)致細(xì)菌死亡，有效控制豬回腸炎。

3.4　提高非特異性免疫力

泰萬(wàn)菌素能夠在吞噬細(xì)胞內(nèi)富集，提高靶組織中的藥物濃度。此外，在某種程度上，泰萬(wàn)菌素以積極的方式影響巨噬細(xì)胞的功能，如增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的趨化性、吞噬能力及活化巨噬細(xì)胞，且能增加巨噬細(xì)胞的數(shù)量。因此，泰萬(wàn)菌素可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞非特異性免疫系統(tǒng)對(duì)機(jī)體的保護(hù)能力，有助于克服免疫抑制。馬德惠等[8]研究了泰萬(wàn)菌素、替米考星和紅霉素對(duì)巨噬細(xì)胞的刺激生長(zhǎng)作用，結(jié)果表明，泰萬(wàn)菌素對(duì)巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)刺激作用比替米考星和紅霉素高80%。

4　展望

泰萬(wàn)菌素的獨(dú)特性質(zhì)在豬場(chǎng)治療豬藍(lán)耳病、支原體、回腸炎等方面具有較好的效果。目前規(guī)模化豬場(chǎng)、獸藥企業(yè)多在使用該產(chǎn)品，由于能夠抑制原發(fā)感染和繼發(fā)感染的疾病，具有抗病毒與抗菌雙重作用，對(duì)疾病的治療效果更為明顯，相信在未來(lái)的發(fā)展中泰萬(wàn)菌素會(huì)得到更廣泛的應(yīng)用。

[1]賈德清,李祥健,劉有昌,等.豬繁殖與呼吸綜合征的流行病學(xué)與防制措施[J].獸醫(yī)導(dǎo)刊,2009(5)：29-31.

[2]張?jiān)M(jìn).種公豬應(yīng)慎用藍(lán)耳病疫苗[J].養(yǎng)豬,2009(1)：4.

[3]朱曉娟,王華麗,齊鵬,等.酒石酸乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中國(guó)獸醫(yī)雜志,2013,49(2)：73-75.

[4]European Medicines Agency(EMA).Aivlosin[EB/OL].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/veterinary/000083/WC500061063.pdf

[5]竺心影.藥理學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,1992：319.

[6]馮言言,田偉.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物泰萬(wàn)菌素的研究進(jìn)展 [J].廣東畜牧獸醫(yī)科技,2015,40(6)：5-6,12

[7]Rosener.In vitro suscep tibility o f Japanese,European and North American recent and historicalisolates of Mycop lasma spp from sw ine to tylvalosin(Aivlosin).In American Assoc iation Swine Veterinarians Preparatory Meeting[C].2013：213-214.

[8]馬德慧,徐兵,王平.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素——泰萬(wàn)菌素研究綜述[J].養(yǎng)殖與飼料,2003(10)：35-37.