日本漢方藥概況及其對我國中醫古代經典名方制劑研發的啟示

陳雪梅　蔡秋杰　張華敏

摘要：我國的“古代經典名方”研發工作正在推進中，日本漢方藥與中醫古代經典名方制劑有一定的相似性，又有其本國特點。本文從日本漢方發展的背景、制劑審批基準、制劑生產、銷售等方面進行了概述，并將其與中醫復方制劑的審批條件、市場規模等方面進行了比較。中醫古代經典名方的研發監管應借鑒日本漢方質量管理、知識產權保護等經驗，汲取其中藥西用的歷史教訓，以期更好地發展及惠及民眾。

關鍵詞：中醫古代經典名方；日本漢方制劑；啟示

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2018.02.001

中圖分類號：R2-03；R79 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5707（2018）02-0001-04

Abstract： The project of the research and development about Ancient Classical TCM Representative Prescriptions are carrying forward. There are a certain similarities between Japanese Kampo and ancient classical TCM representative prescriptions， but Japanese Kampo has its own national characteristics. This article summarized from the background of the development of Japanese Kampo， preparations approval benchmark， preparation production， sales and other aspects， and it also compared the examination and approval conditions and market scale of Japanese Kampo with TCM compound formulations. The development and supervision of ancient classical TCM representative prescriptions should use the experience of Japanese Kampo in quality management and intellectual property protection for reference， and draw lessons from the Western use of Chinese medicine. Then it can better develop TCM and benefit the people.

Key words： ancient classical TCM representative prescriptions； Japanese Kampo； inspiration

2008年，國家食品藥品監督管理局發布《中藥注冊管理補充規定》，提出“來源于古代經典名方的中藥復方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產”[1]。2016年《中華人民共和國中醫藥法》[2]發布，明確提出加強古代經典名方的中藥復方制劑開發，國家中醫藥管理局和國家食品藥品監督管理總局（原國家食品藥品監督管理局）逐步推進“古代經典名方”的研發工作。2017年10月，《中藥經典名方復方制劑簡化注冊審批管理規定（征求意見稿）》（以下簡稱《簡化注審規定》）在社會范圍內征求意見[3]。隨著國家古代經典名方制劑政策的不斷出臺，免臨床試驗的“中醫經典名方”的研發和簡化注冊審批都將積極推動中醫古代經典名方的傳承，促進中醫藥的發展。日本和中國一衣帶水，日本漢方醫學源于中醫學，但日本對于漢方制劑卻擁有多年的研究和應用經驗，開發、注冊、監管與中醫古代經典名方有諸多相似之處。因此，在推進古代經典名方遴選的同時，了解汲取日本漢方發展歷程及研究經驗，對我國中醫古代經典名方的研發工作是極其必要和必需的。

1 日本漢方制劑

1.1 日本漢方發展歷程及特點

漢方醫學是基于中醫并在日本發展的傳統草藥醫學[4]。它在公元6世紀左右從中國經由朝鮮半島傳入日本，隨著實踐發展，又不斷融入了日本特色內容。

歷史上，漢方發展最鼎盛的時期是江戶時期（1603-1867年），當時出現了不同流派，有推崇張仲景《傷寒論》注重實踐經驗的古方派、以中國明代醫學為基礎的后世派、折衷古方和后世的古今折衷派、折衷西方醫學與中國醫學的漢蘭折衷派。17世紀，西醫學由荷蘭開始傳入日本，日本受其解剖學的影響，并與中醫結合，采用西醫學說解釋中醫理論及以西醫病名作漢方主治證候者漸成風氣，并擴大漢方在現代醫學疾病治療中的應用[5]。由于醫學流派的涌現，加之醫家長期臨床經驗的積累和西醫的影響，日本漢方形成具備了自身特色的體系，即以《傷寒論》為理論的基本框架，具有注重方與證對應、西醫醫學病名與方劑對應、方劑應用加減變化少等特點。

明治維新時期（19世紀60-90年代），日本排斥中醫學，漢方一度瀕臨絕境。20世紀70年代，日本步入老齡化，以老年疾病為主的疑難雜病越來越多，漢方優勢漸顯，政府也采取措施關注漢方醫學發展，漢方逐漸復興起來。

1.2 漢方與醫療保險

日本把漢方制劑分為“醫用漢方制劑”和“一般用漢方制劑”。醫用漢方制劑需要醫生開具處方，在醫院藥局購買，納入社會保險和國民健康保險范圍。而一般用漢方制劑，可以在藥店藥局自行購買，不納入保險范圍。1967年，小太郎漢方制藥公司的醫用漢方制劑以“藥價收載”方式公布，包括葛根湯、五苓散、當歸芍藥散等在內的6種漢方顆粒制劑始被政府醫療保險應用。1976年，日本世界醫師會會長武見太郎以“漢方藥已經2000多年的人體臨床檢驗”的理由使一批漢方處方的顆粒制劑免除一般新藥必須經歷的系列藥理和臨床實驗手續，直接進入日本的醫療保險體系，并由此帶動漢方醫療及其相關產業出現前所未有的快速和持續增長。自從漢方藥品進入醫療保險體系后，由生產總值不足100億日元，實現逐漸遞增，1978年200億日元，1983年536億日元，1988年突破1000億日元，1992年曾一度上升至1848億日元[6]。

1.3 漢方制劑的審批基準

日本漢方藥的審批主要基于《一般用漢方制劑承認基準》[7]，市售所有漢方制劑的處方基本均來源于此。日本厚生勞動省組織行業專家從《傷寒論》《金匱要略》《和劑局方》等約700種處方中確定備選處方，并同時參考其本國的《經驗漢方處分分量集》《漢方診療醫典》等漢方書籍中的處方比例、劑量、給藥途徑和適應癥，經過日本中央藥事委員會討論、征求意見后，于1975年4月頒布《一般用漢方制劑承認基準》，收錄了210種常用處方，其中148種為醫用漢方制劑。

《一般用漢方制劑承認基準》自頒布以后，經過了反復改版增補，最近一次增補為2012年，增補至294種處方。增補方式為先由日本藥事與食品衛生委員會（日本厚生勞動省的顧問機構）根據一般用漢方處方審查調研小組的調查結果并結合專家意見等討論確定增補處方，再以厚生勞動省醫藥食品局審查管理課長通知的形式對外公布[8]。目前，《一般用漢方制劑承認基準》收載的處方絕大部分出自中醫經典名著，其中來自《傷寒論》《金匱要略》中的方劑將近半數，也有少量方劑出自日本漢方醫籍，如《本朝經驗方》《方機》《吉益東洞經驗方》《勿誤藥室方函》等。

圖1為《一般用漢方制劑承認基準》著錄的經典方劑小柴胡湯。如圖所示，書中對每一處方均明確其配伍、用法用量及功能主治。組成藥物無炮制，均為生藥；藥物劑量為范圍劑量，各藥品生產的申請者可在此范圍內自主確定藥材配伍量；功能主治相對寬泛，癥狀與疾病名稱并用，例如，小柴胡湯功能主治中，既有厭食、惡心等癥狀，也有胃炎等西醫病名。

《一般用漢方制劑承認基準》是日本漢方藥研究及生產的基礎，在只以水為提取溶劑的前提下，任何企業可自主選擇劑型、制定工藝及質量標準，免除藥理和臨床研究，并直接申請生產。對于未收錄于《一般用漢方制劑承認基準》、1968-2015年批準生產的漢方制劑，企業申請生產只需要工藝和質量標準研究，在只以水為提取溶劑的前提下，也可免除藥理和臨床研究。而如采用其他工藝或未被收錄的新的漢方制劑，則必須提供處方合理性依據，進行藥理毒理學和臨床研究[9]。

1.4 漢方顆粒劑及質量控制

漢方制劑主要以顆粒劑為主，按原處方的煎服方法經現代加工，不僅保留了原方的功效及有效成分，而且具備成藥易貯藏、易攜帶、易服用的特點，深受民眾喜愛。顆粒劑最初由國立東亞治療學第一代所長板倉武在1943年開發制作。1947年，武田制藥的渡邊武首次公開發表顆粒劑制造；1950年，京都圣光園細野診療所細野史郎將自制的20種顆粒劑應用于臨床治療；1957年，小太郎漢方制藥公司始向市場出售一般用顆粒劑，共35種；1967年，顆粒劑開始被日本政府醫療保險收載，從當時的6種到1986年增加至148種，沿用至今。

1974年日本制定了《藥品生產質量管理規范》，1989年又出版了《漢方GMP》，成為日本漢方藥制劑生產實施的標準[10]。為確保漢方藥的高品質，日本多方位、多環節地對顆粒劑進行質量控制，將其與標準湯劑進行藥理、化學等多方面的比較，厚生勞動省要求生產企業提交“關于與標準湯劑比較的資料”，制劑的指標成分規格要達到標準湯劑下限值的70%以上。同時對顆粒劑的粒度、穩定性，甚至包裝材料都有嚴格要求，保證產品質量。

1.5 漢方使用與銷售

日本沒有漢方醫師的資格認證，漢方的使用者都是西醫。日本明治維新后，院校沒有正規的漢方醫學教育。2006年，日本文部科學省將《中醫學概論》列入全國80所專業或綜合性大學醫學部的必修課程。從2008年開始，作為日本醫生臨床考試內容之一，《中醫學概論》納入日本醫生資格考試的試題范圍[11]。1976年以前，全日本運用漢方診療的醫師僅400人左右，2008年則達到12萬之眾。據日本漢方生藥制劑協會漢方藥處方狀況調查，2008年調查醫師684人，漢方使用率83.5%；2011年調查醫師627人，漢方使用率89.0%[12]。

目前，日本漢方制劑的生產企業18家，其中津村藥業占了近80%的市場份額，處于壟斷地位[8]。日本漢方制劑銷售主要是內銷，在日本的市場占有率也十分有限。據不完全統計，2016年日本所有漢方藥銷售額約81.78億人民幣，其中醫用漢方制劑僅占日本健康保險年度總額的1.2%～1.5%，一般用漢方制劑約占自費藥物市場的1.4%[13]。

2 中醫經典名方制劑與日本漢方制劑比較

《簡化注審規定》第二條規定，“國家中醫藥管理局會同國家食品藥品監督管理總局制定古代經典名方的目錄。該目錄應包括每個方劑的處方出處、處方藥味及劑量、制法等基本內容”，名方目錄內容體例與日本《一般用漢方制劑承認基準》目錄體例基本一致。但同時《簡化注審規定》第三條規定了實施簡化注冊審批的經典名方制劑應當符合的條件，其中明確規定，處方制備方法、劑型、給藥途徑、日用飲片量及功能主治都應當與古代醫籍記載一致。目前公布的征求意見稿中，中醫古代經典名方制劑與日本漢方最主要的區別是，⑴中醫古代經典名方藥物遵古炮制，劑量標準明確；日本漢方藥味不炮制只使用生藥，劑量不明確而只是范圍劑量；⑵明確規定中醫古代經典名方制劑功能主治應當采用中醫術語表述，應當與古代醫籍記載一致，說明中醫古代經典名方制劑主要由中醫醫師應用為主，這與日本一般用漢方制劑可以自行購買，醫用漢方制劑須由西醫醫生開具也是截然不同的。

同時，相對我國來說，日本漢方制劑的生產企業較少，市場規模也相對較小，日本漢方企業18家，銷售基本為津村把持，而我國將近有2000家藥企，市場規模也是漢方市場的百倍以上[14]，這也是兩國不同之處。一旦我國古代經典名方目錄和技術要求出臺，將會迎來新一輪的注冊申請高峰，企業之間競爭會更加激烈。

由于歷史原因，日本漢方制劑有中藥西用的特點，違背中醫辨證論治的基本理論，曾一度出現了小柴胡湯事件[15]，即20世紀90年代報道的因使用小柴胡湯顆粒治療肝炎導致發生了188例間質性肺炎，甚至22人死亡的惡劣事件，從而使漢方銷售量曾一度下滑，日本后續也完善了小柴胡湯制劑的禁忌、不良反應和注意事項等表述。這為我國敲響了中醫制劑用藥安全性的警鐘，復方制劑的使用必須遵守中醫辨證論治的根本原則。

3 日本漢方對中醫經典名方研發啟示

日本對漢方的研發大致有4條經驗值得汲取和借鑒。⑴政策導向?？v觀日本漢方藥歷史可發現，允許西醫使用、納入醫療保險等對漢方制劑的銷售和發展至關重要，我國現行管理辦法在這方面尚未突破，從調動企業積極性、更好地推進中醫古代經典名方研發銷售的角度看，值得向日本學習。⑵確保安全和療效。《簡化注審規定》標準煎液應作為我國經典名方制劑藥用物質確定的基準，是經典名方制劑的研究關鍵，需要建立相應的評價指標和評價方法。建議考察日本知名藥企，借鑒其制作標準湯液的成熟經驗，在保證質量和安全的條件下把藥物療效發揮到最佳狀態。⑶質量保障。漢方制劑對于生藥質量及提取工藝技術標準都有嚴格要求，這也是漢方制劑質量得以保障的關鍵。我國藥企眾多，良莠不齊，只有保證中藥制劑的質量，才能保證其市場競爭力。⑷知識產權保護。日本注重專利，采取了全方位的專利保護戰略。我國中醫古代經典名方相關政策的出臺也需及時保護自主知識產權，以期進一步搶占國際市場。另外，如日本方劑劑量偏小，處方中擁有多種本國藥材等，有利于節約藥材資源，也是我國經典名方制劑研究中可以借鑒的。

4 小結

中醫藥發展業已上升為國家戰略，中醫藥迎來了天時、地利、人和的大好時機，此形勢下中醫古代經典名方相關政策的出臺也是時勢所需。中日兩國復方制劑的研發監管各自有其國情特點，也具有一定的相似性。中醫古代經典名方制劑的研發需要汲取日本漢方研發的經驗，規避日本漢方制劑發展過程中所走的彎路，以期進一步振興中藥產業、發展中醫藥、服務健康中國建設。

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（收稿日期：2017-12-30）

（修回日期：2018-02-26；編輯：魏民）