甘草酸二銨膠囊聯(lián)合硫唑嘌呤片治療自身免疫性肝炎臨床觀察

朱海超

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是機體對肝細胞產(chǎn)生自身抗體及自身反應(yīng)性T細胞所致的慢性肝臟炎癥性疾病。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是治療AIH的一線藥物[1]；然而長期應(yīng)用激素存在諸多不良反應(yīng)，如向心性肥胖、股骨頭壞死、繼發(fā)感染、低血鉀、高血壓等；很多患者不耐受激素副作用，是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。我院應(yīng)用甘草酸二銨膠囊聯(lián)合硫唑嘌呤片治療自身免疫性肝炎，療效顯著，且副作用少，依從性好，現(xiàn)報道如下。

1　材料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月～2017年6月在我院確診的48例自身免疫性肝炎患者作為研究對象，其中男10例，女38例；年齡24～68歲，中位年齡48.2歲。入選標準：AIH診斷標準按照國際自身免疫性肝炎小組（（International Autoimmune HepatitisGroup，IAIHG）簡化診斷積分系統(tǒng)判定，其中抗核抗體（ANA）或抗平滑肌抗體（SMA）≥1∶40積1分，ANA或SMA≥1∶80積2分；IgG>正常上限積1分，IgG>1.1倍正常上限積2分；組織學符合AIH表現(xiàn)積1分，組織學有典型AIH表現(xiàn)積2分；能夠排除病毒性肝炎積2分，ANA、SMA、可溶性肝抗原（SLA）、抗肝腎微粒抗體（LKM1）多項同時出現(xiàn)可積2分。總積分≥6分可疑AIH，積分≥7分可確診為AIH。其中5例合并橋本氏甲狀腺炎，2例合并潰瘍性結(jié)腸炎，2例合并類風濕性關(guān)節(jié)炎，1例合并干燥綜合征。

1.2方法 所有患者及家屬均同意參與本項研究，并簽署知情同意書。將48例AIH患者隨機分為治療組24例，對照組24例。兩組患者均給予補充維生素等對癥治療。治療組給予碳酸鈣維生素D3片600mg，2次/d，預(yù)防骨質(zhì)疏松。治療組24例給予強的松片，每日頓服，40mg/d，2周后開始加用硫唑嘌呤50mg/d口服，并逐漸減少強的松劑量30mg×1周，20mg×1周，10mg×1周，待生化學改善、免疫球蛋白恢復(fù)正常，改為甘草酸二銨膠囊（150mg，3次/d）+硫唑嘌呤50mg/d維持治療；對照組24例給予強的松片，每日頓服，40mg/d，2周后開始加用硫唑嘌呤50mg/d口服，并逐漸減少強的松劑量，30mg×1周，20mg×1周，10mg×1周，待生化學改善、免疫球蛋白恢復(fù)正常，改為潑尼松5～10mg/d（劑量個體化）聯(lián)合硫唑嘌呤50mg/d維持治療，療程均為3月。兩組治療過程中監(jiān)測肝功能、電解質(zhì)、血糖、血常規(guī)及IgG水平。

1.3療效判定標準 顯效：臨床癥狀、體征基本消失，肝功能降至正常水平；有效：臨床癥狀、體征改善，肝功能指標下降至治療前的50%以內(nèi)，但未恢復(fù)正常；無效：治療后肝功能指標無明顯變化，或未達到上述顯效和有效標準。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學處理，兩組計量資料比較采用t檢驗，兩樣本治愈有效率比較采用卡方檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1療效比較 兩組患者治療3月后，均能有效改善肝功能（ALT、AST）、降低免疫球蛋白IgG水平，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。治療3月后，兩組療效比較，治療組和對照組顯效率分別為62.5%和66.7%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.091，P=0.5）；治療組總有效率為87.5%，對照組為75.0%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.231，P=0.231），見表2。

表1　兩組治療前后肝功能、IgG變化

表2　兩組治療效果比較［n（%）］

2.2不良反應(yīng) 治療組1例發(fā)生白細胞、血小板減少中斷治療；對照組1例因白細胞減少、2例因合并感染中斷治療。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，見表3。

表3　兩組不良反應(yīng)比較（%）

3　討論

自身免疫性肝炎是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進行性肝臟炎癥性疾病，主要見于女性；以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、循環(huán)中存在自身抗體為特征；典型組織改變?yōu)楦螀R管區(qū)大量淋巴細胞和漿細胞浸潤為特點，治療上常對激素等免疫抑制劑有反應(yīng)。目前認為遺傳易感性是AIH的主要因素；環(huán)境因素、病毒感染、藥物、交叉抗原等可能誘導(dǎo)自身致敏性淋巴細胞和自身抗體的產(chǎn)生，且抑制性T細胞功能缺陷，從而打破機體自身耐受，產(chǎn)生針對肝細胞的自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細胞炎癥、壞死[2～4]。AIH臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者癥狀輕微，進展隱襲，很多患者在就診時可能已經(jīng)發(fā)展到肝硬化[5]。目前，歐洲肝病學會等均建議糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑作為AIH的一線治療[1，6]，但在實際臨床應(yīng)用中，糖皮質(zhì)激素會引起向心性肥胖、繼發(fā)感染、骨質(zhì)疏松等，導(dǎo)致部分患者放棄治療，治療失敗。因此尋找有效的非激素替代治療方案具有重要的臨床應(yīng)用價值。

甘草酸為中藥甘草的有效成分之一，為五環(huán)三萜類化合物，以18 α和18 β兩種立體異構(gòu)體形式存在。甘草酸二銨為α體和β體的混合制劑，化學結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松與醛固酮的滅活，從而發(fā)揮類固醇樣作用，但無皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)；能減輕炎癥細胞浸潤，抑制多種炎性介質(zhì)釋放，具有較強的抗炎、穩(wěn)定溶酶體、抗脂質(zhì)過氧化及調(diào)節(jié)免疫等作用[7，8]。甘草酸二銨腸溶膠囊在臨床上被廣泛應(yīng)用于各種肝病，且取得了非常滿意的療效[9]。李蘊銣等[10]進行了一項評價甘草酸制劑治療AIH療效的單中心前瞻性非隨機對照研究，結(jié)果表明甘草酸類藥物治療AIH可明顯降低轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平，可獲得與激素相同的近期療效。肝病臨床應(yīng)用專家共識推薦甘草酸制劑可用于AIH患者的輔助治療，尤其是對于存在激素和/或免疫抑制劑禁忌證的患者，可改善患者生物化學指標[11，12]。

硫唑嘌呤是臨床常用的免疫抑制劑，在體內(nèi)可通過轉(zhuǎn)變成6-巰基嘌呤而發(fā)揮藥效，可有效改變細胞大小及其多核形態(tài)、觸發(fā)細胞周期停滯及其凋亡、抑制核苷酸和蛋白質(zhì)的復(fù)制與合成，從而達到抑制淋巴細胞增殖的目的；作為AIH標準治療藥物之一，其療效已得到多項臨床試驗的證明；血液系統(tǒng)損害為其常見的不良反應(yīng)，呈劑量依賴性[13]。

本研究先給予強的松片誘導(dǎo)治療，待生化學改善、免疫球蛋白恢復(fù)正常，改為甘草酸二銨膠囊聯(lián)合硫唑嘌呤維持治療。3月后，治療組生化指標及IgG復(fù)常率達到62.5%，對照組為66.7%，兩組近期療效相當（P>0.05）。硫唑嘌呤采用小劑量50mg/d，兩組均有1例發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（白細胞減少或血小板減少），發(fā)生率4.2%，停止用藥，給予促粒細胞集落刺激因子對癥治療后，血常規(guī)復(fù)常，未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。研究提示甘草酸二銨膠囊聯(lián)合硫唑嘌呤用于AIH維持治療，療效顯著，不良反應(yīng)少，依從性好，有望成為不耐受激素患者的替代治療。該研究不足之處：樣本量尚少，觀察時間尚短，缺乏肝臟組織學比較，長期的療效和安全性有待進一步研究。

1 Manns MP，Cazja AJ，Gorham JD，et al.Diagnosis and a management of auto-immune hepatitis[J].Hepatology，2010，51（6）：2193-2213

2 Manns MP，Lohse AW，Vergani D．Autoimmune hepatitis-Update 2015 [J].J Hepatol，2015，62（Suppl1）：100-111

3 李艷麗，趙艷，閆惠平，等.CD4+CD25+ 調(diào)節(jié)性T 細胞在自身免疫性肝炎發(fā)病機制中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志，2012，28（5）：332-334

4 Herkel J．Regulatory T cells in hepatic immune tolerance and autoimmune liver diseases[J].Dig Dis，2015，33：70-77

5 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會，等. 自身免疫性肝炎診斷和治療共識（2015）[J]. 中華肝臟病雜志，2016，24（1）：23-35

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8 陳尉華，陸倫根. 甘草酸在肝臟疾病治療中的應(yīng)用[J]. 國際消化病雜志，2006，26（2）：106-109

9 中華醫(yī)學會感染病學分會，肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會. 肝臟炎癥及其防治專家共識[J]. 中華肝臟病雜志，2014，22（2）：94-103

10 李蘊銣，王文冰，張黎穎，等. 甘草酸類藥物治療自身免疫性肝炎療效分析[J]. 臨床肝膽病雜志，2007，23（2）：117-118

11 Muriel P，Rivera-Espinoza Y. Beneficial drugs for liver diseases[J]. J Appl Toxicol，2008，28（2）：93-103

12 甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家委員會. 甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識[J]. 臨床肝膽病雜志，2016，32（5）：844-852

13 沈如飛，曾繁典，師少軍，等. 硫唑嘌呤的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進展[J]. 中國藥師，2013，16（9）：1409-1412