巨噬細胞的功能及在各種不同疾病中的作用簡述

黃麗君，麥平，盧啟明，馬欣

（1.甘肅中醫藥大學臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院消化科，甘肅 蘭州 730000）

巨噬細胞是血液系統中最具有可塑性的細胞,屬于固有免疫細胞，它被發現在各種組織中[1]，且表現出功能的多樣性。他們在生長發育、維持代謝平衡、組織修復和免疫反應中均有著重要的作用。在此文中，我們主要總結討論巨噬細胞在各種疾病的病理機制中發揮的主要作用。

1 巨噬細胞的多樣性

élie Metchnikoff早期發現并定義了巨噬細胞的概念，從而形成了目前眾所周知的吞噬免疫，并因此獲得了諾貝爾獎[2，4]。隨著后來技術與學科的發展，越來越多的研究在各種組織中均發現了巨噬細胞的存在，并且發現巨噬細胞在形態和功能上表現出多樣性。巨噬細胞分為游走性和定居性，游走的巨噬細胞是由血液中的單核細胞衍生而來的。而定居性的巨噬細胞則廣泛分布于各組織中，其形態和名稱由所處的組織部位決定。如肝臟中的巨噬細胞稱為庫普弗細胞，肺組織中的稱為肺泡巨噬細胞，腦部的稱作小膠質細胞，骨組織中的稱為破骨細胞，皮膚中的稱為朗格漢斯細胞等。而對于定居的巨噬細胞的來源仍然是不清楚的。傳統的觀點認為組織定居的巨噬細胞起源于骨髓，不斷由單核細胞衍變供給，而最近的研究發現定居的巨噬細胞實際上最初來源于胚胎中的卵黃囊巨噬細胞[2-3]。但組織定居的巨噬細胞大多數表達集落刺激因子1受體（CSF1R），該受體與CSF1配體結合后，調節單核巨噬細胞系統向成熟巨噬細胞的分化。此外，定居組織的巨噬細胞表面還表達粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）,白細胞介素-34（IL-34）和血管內皮生長因子（VEGF）的受體，均參與巨噬細胞的形成[5-7]。例如，在GM-CSF缺失的小鼠中，發現肺泡巨噬細胞的表達受到了抑制[8]，VEGF調節小鼠體內破骨細胞的生成和增殖[9]等。

近幾年來對于巨噬細胞的許多研究，焦點都在不同極化表型的巨噬細胞在炎癥反應和組織修復過程中的作用。巨噬細胞可以分為經典活化的M1型（AMs）和選擇活化的M2型（AAM）。AMs由L6ychi的單核細胞分化而來，相反，AAM則由L6yclow的單核細胞分化而來[10]。當炎癥發生的早期階段，M1型巨噬細胞快速被募集到炎癥反應部位吞噬清除致病原，分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）等促炎性細胞因子，并產生具有活性生物學效應的氧化物和氮化物，從而起到促進炎癥的作用[11-15]。這一反應有利于更加清晰地暴露炎癥部位，但如果這一最初的促炎作用未能有效地控制，將會促進炎癥反應的進展，損傷重要臟器的功能[16-17]。因此，到炎癥的維持階段，具有抗炎作用的M2型巨噬細胞通過分泌IL-10,TGF-β等抗炎性細胞因子發揮主要作用，此外部分M1型巨噬細胞會凋亡，或向M2型轉化，從而促進組織的修復[15,18]。巨噬細胞形態和功能的多樣性，使其在疾病的不同發展階段扮演著不同的重要的作用，調節疾病的發生發展。尤其近年來對巨噬細胞的極化類型研究眾多，越來越多的研究發現M1和M2型的巨噬細胞在炎癥反應過程中，發揮著完全不同的作用。但巨噬細胞的多樣性絕不止如此簡單，會有更多的研究致力于巨噬細胞的功能的多樣性，對生理和病理機制有著重要的作用。

2 巨噬細胞在不同疾病中的作用

2.1 肥胖相關性疾病 隨著目前生活質量和科技水平的進步，發現脂肪組織不僅僅起到能量儲存的作用，它還可以影響胰島素的敏感性、血壓及炎癥反應等，從而參與多種疾病的病理生理過程，如肥胖、糖尿病和動脈粥樣硬化[19-22，57]。肥胖可以加重心臟、動脈血管的負擔及胰島素的抵抗等，從而引起進一步的代謝紊亂性疾病。Weisberg SP[23]和Xu H[19]的研究表明在肥胖動物中巨噬細胞的含量增加到了45-60%。Park S[20]的實驗結果提示在腺病毒感染和飲食引起的肥胖小鼠中，M1型和M2型的巨噬細胞含量明顯較正常對照組增加。而M1型巨噬細胞（AMs）被活化，分泌促炎性細胞因子（如TNF-α,IL-6和IL1β），進一步加重對組織臟器的炎癥反應和胰島素抵抗。Lumeng CN[25]則指出在健康動物中，M2型的巨噬細胞（AAMs）可以通過分泌IL-10，增強胰島素的生理作用。同樣的，肥胖患者易合并高脂血癥，其血液黏稠度增加，增加血管壁內粥樣斑塊的形成，從而促進動脈在粥樣硬化進展。陶曉瑜等[57]的文章中提到免疫反應在動脈粥樣硬化中發揮著重要的作用，其中活化的巨噬細胞可促使炎性細胞浸潤，薄纖維帽形成，使得易損斑塊的面積增大，更易脫落形成血栓。當動脈粥樣硬化發生后，發揮促炎作用的M1型會加重血管內皮的炎性損傷，使血小板聚集，引起血栓的形成及斑塊面積的擴大，促進疾病的發展。M2型通過分泌抗炎性細胞因子（如IL-10）穩定粥樣斑塊[24-26]。Cho KY[27]在研究巨噬細胞表型和斑塊脆性之間的關系中發現：在發生急性缺血性損傷癥狀的動脈粥樣硬化的患者中，M1型在不穩定斑塊中的數量明顯增加，而M2型則在無癥狀患者的穩定斑塊中較多，進一步明確了不同表型的巨噬細胞在動脈粥樣硬化中的作用，為疾病的預防和治療起到指導性作用。

2.2 潰瘍性結腸炎 除外巨噬細胞自身作為固有免疫細胞的作用外，其分泌的IL-12,IL-18,IL-23和TNF-α等炎性細胞因子還會驅動自身免疫性炎癥[25]。潰瘍性結腸炎（UC）是一種病因不明，反復發作的結直腸慢性非特異性炎癥性疾病，現在認為UC和遺傳易感性，腸道微環境改變，腸上皮細胞和免疫細胞（固有和適應性免疫）穩態失調相關[28-29]。Platt AM[30]指出TLR2+CCR2+的巨噬細胞通過分泌TNF-α加重炎癥性腸病的炎癥反應。也有研究表明M2型巨噬細胞通過激活腸上皮細胞上的WNT信號通路，減緩腸道黏膜的炎癥[31-32]。Sohn JJ[33]在炎癥性腸病的研究中發現，巨噬細胞在炎癥性腸黏膜的浸潤較正常對照組明顯增加，且其浸潤的數量與細胞的衰老、DNA的損傷應答呈正相關關系。巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）具有抑制巨噬細胞運動的活性的作用，可以促進急性或慢性的炎癥性疾病，如炎癥性腸病（IBD）。而近期有研究利用抗MIF的活性來抑制炎癥級聯反應的發生，從而有望成為IBD新的治療方式[34]。

綜上，巨噬細胞不僅可以吞噬清除病原體，也分泌細胞因子參與IBD的發展，故針對細胞因子的研究有可能作為一種新的治療方法應用于臨床。

2.3 肝纖維化 肝纖維化是各種慢性損傷因素作用條件下，肝細胞反復發生損傷修復所引起的病理性改變[15,35-36]。其中肝星狀細胞（HSC）的激活與凋亡調節在肝臟纖維化形成過程中發揮著重要的作用。當各種慢性理化因素作用于肝細胞，肝細胞纖維化過程中，巨噬細胞會激活肝星狀細胞，轉變為肌成纖維細胞（MSC），分泌大量細胞外基質（ECM），促進膠原的沉積，從而促進肝纖維化的進展。而在肝纖維化的逆轉過程中，巨噬細胞的另一表型會使促使肝星狀細胞凋亡，和細胞外基質的降解，從而逆轉肝纖維化的形成[15,35-36]。雖然有大量的學者表示上述兩種巨噬細胞亞型分別是M1型和M2型調控的，但也有不少學者認為巨噬細胞功能的多樣性是由其來源和環境的變化決定的，M1和M2兩個亞群只是巨噬細胞的兩個極端表型，并不能完全解釋復雜的肝纖維化形成和逆轉過程。Lodder J[37]的研究表明在四氯化碳（CCl4）誘導產生的肝纖維化小鼠模型中，肝細胞中庫普弗細胞的自我吞噬作用會減少IL1A和IL1B等炎性細胞因子的分泌，從而限制肝細胞的破壞和凋亡，緩解肝臟的炎癥和纖維化過程。上述研究均提示巨噬細胞和肝纖維化的發生發展密不可分，不同表型的巨噬細胞會產生完全不同的結果，故了解巨噬細胞的功能及表型對肝纖維化的治療有著重要的作用。

2.4 腫瘤 腫瘤的發生有增多和年輕化的趨勢，嚴重影響著人類的壽命和生存質量，而有研究表明M2型的巨噬細胞對腫瘤的發生發展和轉移有促進作用[38-42]。在長期慢性的炎癥刺激環境下，巨噬細胞會合成分泌炎癥性細胞因子（如γ干擾素（IFN-γ,TNF-α和IL-6），進一步加重炎癥反應，這一作用機制是導致腫瘤發生發展的重要因素之一[43]。此外腫瘤相關性巨噬細胞（TAMs）會分泌血管生成的相關分子，包括VEGF,TGFα,IL-1β,IL8和血小板衍生因子（PDGF）等[44]，從而有利于腫瘤血管的生成[41]，進一步促進腫瘤的浸潤和轉移[45]。Badawi MA[46]通過免疫組化的方法比較了活組織確診的結腸癌和良性腺瘤性息肉中巨噬細胞的浸潤程度，發現結腸惡性腫瘤中巨噬細胞的數量要明顯多于良性息肉組，且浸潤的數量和腫瘤的分化程度、遠處轉移呈正相關。近年來對于細胞程序性死亡-配體（PD-L1）的研究是熱點。有專家指出腫瘤細胞逃避T細胞殺傷的一種途徑是通過在它表面產生PD-L1，當免疫細胞T細胞表面的程序性死亡受體-1（PD-1）識別腫瘤細胞表面的PD-L1后，可以傳導抑制性信號，T細胞就不能發現腫瘤細胞和對腫瘤細胞產生攻擊摧毀作用[47-48]。目前已有臨床試驗表明PD-L1抑制劑在多個惡性腫瘤的治療方面有著可觀的效果，如在黑色素瘤、乳腺癌等[47,49]。Chelsea E[50]的研究發現在卵巢癌中有73.8%的原發性腫瘤患者的腫瘤相關性巨噬細胞有PD-L1的表達。通過上述研究表明免疫治療有望應用于腫瘤領域的治療[48,50]。

2.5 骨質疏松 骨質疏松是由多種原因引起的骨密度和微結構破壞，導致骨脆性的增加，從而容易發生骨折的全身性疾病，免疫系統在其發病機制方面起著重要的作用。破骨細胞起源于血液系統中的單核巨噬細胞系統，其在骨組織的局部釋放乳酸及檸檬酸等，從而使骨質內的無機物在酸性環境下被吞噬，導致骨質疏松的發生。Maria Felicia Faienza[51]和 Wang J[52]在對絕經后的女性骨質疏松病人的研究中發現，卵泡刺激素（FSH）水平明顯升高，且FSH可以促進RAW264.7巨噬細胞系向破骨細胞的分化，促進骨質疏松的發展[51]。Renqing Zhao[53]的研究中提到雌激素衰減增加破骨細胞的壽命，而破骨細胞的形成和活化會導致骨小梁表面皮質疏松和骨吸收面積增大，促進骨量的丟失，howship陷窩的形成和骨小梁稀疏，從而增加了骨的脆性，最終導致了骨質疏松的形成。所以對于骨質疏松的預防和治療，既可以從促進骨的生成，也可以通過抑制骨吸收過程中的各種細胞的形成、激素的調節方面著手，從而改善患者的癥狀和預后。2.6 其他 除上述疾病外，有研究發現巨噬細胞還在多種疾病中發揮著核心的作用，如腦脊髓膜炎、過敏性哮喘、胰腺炎等。Scriven JE[54]發現在腦膜炎的早期抗逆轉錄病毒治療（ART）過程中，患者腦脊液中單核細胞和巨噬細胞的表面標志性受體CD163,CD14明顯增多，使炎性細胞因子IL-6和TNF-α的數量增多，促進免疫反應，而這可能與ART中患者死亡率的上升有密切關系。Patricia Robbe[55]比較了過敏性肺部炎癥和非過敏性肺部炎癥中巨噬細胞的表達，發現非過敏性炎癥中中性粒細胞浸潤，M1型巨噬細胞占主導地位，而過敏性炎癥中，嗜酸性粒細胞、IgE浸潤，巨噬細胞的最主要極化表型為M2型，且M2型的巨噬細胞可以募集更多嗜酸性粒細胞的浸潤，與疾病的進展呈正相關，這可能對于不同類型的肺部炎癥的治療有著重要的指導意義。Yu E[56]在導管結扎的小鼠胰腺炎模型中，發現了兩種表型的巨噬細胞，M1型的巨噬細胞會加重胰腺組織的破壞，而M2型在胰腺炎的組織修復中其重要的作用。

巨噬細胞幾乎存在于任何組織中，并參與著多種疾病的發展過程，故近年來對巨噬細胞功能的研究很多。也有學者認為將巨噬細胞作為一個靶點，將會成為各種疾病治療的新目標[34,37,47,50,51,53]。但為了這一新的治療思路，我們必須了解巨噬細胞在形態和功能上的多樣性，以及在不同組織中巨噬細胞亞群的共性和差異性。未來有很大的可能去利用巨噬細胞的多樣性和可塑性，通過調節炎癥因子的分泌、巨噬細胞表型的改變和吞噬作用，來預防和治療肥胖、動脈粥樣硬化、纖維化、腫瘤和骨質疏松等疾病。總之，巨噬細胞在免疫反應、代謝平衡、炎癥和組織修復中扮演著極其重要的作用，進一步深入地了解巨噬細胞及其亞群的特點和功能在現代靶向治療的熱潮中變得尤為重要，這有利于對各種疾病的病理機制的認識和治療目標的明確化。但目前我們對巨噬細胞的認識僅是冰山一角，其復雜的功能和表型需要更多的學者專家做進一步的研究，為各種疾病的預防和治療作出巨大的貢獻。

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