貝伐珠單抗注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶、順鉑腹腔灌注熱化療治療中晚期胃癌的療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響

張國政,張金花,候慧科

(鶴壁市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鶴壁 458000)

胃癌在我國的發(fā)病率和死亡率居高不下，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。早期胃癌診斷率低，當(dāng)其發(fā)展到中晚期，往往選擇化療替代根治切除或需要化療縮小病灶為根治手術(shù)提供機(jī)會(huì)[2]。腹腔灌注熱化療讓化療藥物在腹腔內(nèi)進(jìn)行循環(huán)沖洗，可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性和接觸時(shí)間，促進(jìn)藥物吸收，是改善化療患者療效的有效方法。而相關(guān)研究[3]表明貝伐珠單抗注射液作為一種分子靶向抗腫瘤藥物，具有良好的抗腫瘤效果。近年來，相關(guān)聯(lián)合療法的文獻(xiàn)較少，基于此，本研究選取102例中晚期胃癌患者展開了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年6月至2016年6月入院治療的102例中晚期胃癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且由腫瘤病理學(xué)檢查確診為中晚期胃癌者；年齡18～75歲；未行胃癌根治術(shù)和姑息性化療患者；腹腔狀況良好無感染者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月者；通過我院學(xué)術(shù)倫理委員會(huì)審批且受試者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心、腦、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；凝血功能障礙者；對(duì)本組藥物有相關(guān)禁忌證者；KPS評(píng)分<65分者；孕婦及哺乳期婦女。102例患者分為對(duì)照組和觀察組2組，每組51例。2組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組患者接受5-氟尿嘧啶+順鉑腹腔灌注熱化療：5-氟尿嘧啶(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 mL:40 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H21023380)，750 mg·m-2，持續(xù)靜脈滴注；腹腔熱灌注化療使用吉林邁達(dá)醫(yī)療器械公司的RHL-2000A型熱化療灌注機(jī)，給予腹腔內(nèi)灌注含順鉑(云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司，規(guī)格：2 mL:10 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20043889)75 mg·m-2的42～45 ℃生理鹽水1 500 mL，d1,3,5。每3周為1周期，共化療6周期。觀察組在同樣化療方案的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗注射液(瑞士Roche公司，商品名：安維汀，注冊(cè)證號(hào)：S20120069)7.5 mg·kg-1，靜脈滴注，d1。持續(xù)使用18周。

表1 2組患者的一般資料比較

1.2.2 檢測(cè)方法 治療前和治療18周后，2組患者分別于清晨空腹采靜脈血3 mL，以3 000 r·min-1速度離心10 min，取上清液-20 ℃保存，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)和糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 199，CA19-9)。

1.3評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效評(píng)價(jià)[5]按WHO實(shí)體瘤的客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。

1.3.2 藥物不良反應(yīng)情況 不良反應(yīng)參照《臨床腫瘤學(xué)(2002年版)》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度，其中Ⅲ、Ⅳ度為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.4觀察指標(biāo)觀察并比較2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及臨床療效間的差異，記錄其治療前后血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9)水平變化情況。

2 結(jié)果

2.12組近期療效比較觀察組有效率和疾病控制率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組近期療效比較

注：1)2組有效率和疾病控制率比較，P均<0.05

2.22組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較化療6周期后，2組血清CEA、CA19-9水平均較化療前下降(P均<0.05)，觀察組下降程度較對(duì)照組更明顯(P均<0.05)。見表3。

2.32組不良反應(yīng)情況比較2組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表3 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：1)與對(duì)照組比較，P<0.05；2)與同組治療前比較，P<0.05

表4 2組治療后不良反應(yīng)情況比較 n(%)

注：2組不良反應(yīng)嚴(yán)重發(fā)生率、總發(fā)生率比較，P>0.05

3 討論

化療是胃癌臨床治療的常用手段，不僅可以用于輔助根治性治療進(jìn)展期胃癌手術(shù)前、后，對(duì)有手術(shù)禁忌證的胃癌患者也可以延長其帶瘤生存期，是一種有效的姑息性治療方法。腹腔灌注熱化療可以直接將含藥物的生理鹽水注入腹腔，減少藥物的不必要耗損，使得腔內(nèi)藥物濃度明顯高于靜脈給藥途徑。而貝伐珠單抗注射液作為血管內(nèi)皮生長因子的靶向藥物，能起到有效抑制惡性腫瘤進(jìn)展的作用。相關(guān)研究[3]也證明貝伐珠單抗注射液在聯(lián)合化療時(shí)能使化療藥物更好浸潤到腫瘤組織間隙。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶、順鉑腹腔灌注熱化療對(duì)化療的有效率和疾病控制率均有所提升；對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的水平抑制程度明顯提高；同時(shí)觀察到在增加了貝伐珠單抗注射液后，化療的不良并沒有增加。這表明，貝伐珠單抗注射液能在控制化療不良反應(yīng)的同時(shí)，增強(qiáng)了化療的效果。與寧琳洪等[7]的研究結(jié)果相符。腹腔灌注使更高濃度的化療藥物接觸病灶，同時(shí)在反復(fù)沖灌的情況下帶走一部分游離的腫瘤細(xì)胞和組織；熱化療的高溫可以加快腫瘤細(xì)胞膜內(nèi)、外物質(zhì)流的流動(dòng)速度，增加化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的劑量，并在治療過程中使細(xì)胞內(nèi)積蓄藥物濃度上升；同時(shí)熱化療也能協(xié)助殺死組織中一部分的靜息腫瘤細(xì)胞。而對(duì)于貝伐珠單抗注射液，這種藥物的主要作用是抑制腫瘤組織血管內(nèi)皮生長，降低機(jī)體組織惡變的可能性，同時(shí)使已經(jīng)惡變的血管恢復(fù)正常，破壞胃部實(shí)體腫瘤組織豐富的血供。血管通透性正常化，化療藥物更易到達(dá)腫瘤組織。

CEA和CA19-9對(duì)胃癌的特異性高，與腫瘤體積、疾病進(jìn)程、有無轉(zhuǎn)移存在相關(guān)關(guān)系；是惡性腫瘤患者化療療效的較直觀的指標(biāo)，同時(shí)也能反映出惡性腫瘤患者的預(yù)后狀況。一般來說，指標(biāo)水平越低，惡性腫瘤患者的化療效果越好，預(yù)后情況越樂觀。本組研究中CEA和CA19-9均顯著降低，提示貝伐珠單抗注射液對(duì)改善胃癌患者預(yù)后狀況也有一定的積極作用。

本項(xiàng)研究隨訪時(shí)間較短，2組患者的生存率未能統(tǒng)計(jì)。另癌痛也是影響患者的生活質(zhì)量的重要因素之一，貝伐珠單抗注射液聯(lián)合化療方案對(duì)進(jìn)展期惡性腫瘤患者的療效研究也可以從此方面入手。此項(xiàng)研究只檢測(cè)了CEA和CA19-9水平，相關(guān)研究者也可以比較更多項(xiàng)的腫瘤標(biāo)志物，以得出更嚴(yán)謹(jǐn)更科學(xué)的研究結(jié)果。

綜上所述，貝伐珠單抗注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶、順鉑腹腔灌注熱化療不加重化療藥物不良反應(yīng)的情況下，能有效治療中晚期胃癌，同時(shí)對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平抑制作用顯著。

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