丹紅注射液聯(lián)合激光光凝治療老年糖尿病視網(wǎng)膜病變的效果及對視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度的影響

譚思敏　陳小軍　

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東　湛江　524000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)如不及時診治，可進展至玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離及新生血管性青光眼等，導(dǎo)致視力喪失，嚴重影響患者生活質(zhì)量〔1〕。目前DR的發(fā)生發(fā)展機制仍尚未明確，多被認為是一種血管性疾病，且臨床常以視網(wǎng)膜光凝進行治療，主要通過使視網(wǎng)膜適度萎縮、減少無灌注區(qū)域血管新生以改善和穩(wěn)定病情。但該術(shù)式屬破壞性治療方式，可損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞軸突，加之老年群體多伴有視網(wǎng)膜功能退化等現(xiàn)象，手術(shù)激光對其造成的視力損害更為顯著。有文獻顯示〔2〕，丹紅注射液是一種經(jīng)現(xiàn)代化科技提取而成的中藥復(fù)方制劑，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)之效，能夠針對DR氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)的基本病機發(fā)揮治療作用，標(biāo)本兼治，療效顯著。本研究探討丹紅注射液聯(lián)合激光光凝治療老年DR的療效及對視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2013年11月至2014年12月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受治療的DR患者82例，納入標(biāo)準(zhǔn)〔3〕：①符合《實用眼科學(xué)》中有關(guān)DR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)熒光素眼底血管造影(FFA)確診為非增殖期眼底改變；②年齡60～78歲；③最佳矯正視力<0.5，無全盲；④患者及其家屬了解此次研究并同意配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因其他眼部疾病接受手術(shù)治療者；②合并青光眼、視網(wǎng)膜脫離葡萄膜炎等其他眼病者；③對本研究已知藥物成分過敏者；④心肺及肝腎等臟器功能嚴重障礙者。隨機將研究對象分為對照組和治療組。對照組41例(60眼)，男21例，女20例；年齡60～76〔平均(65.02±6.59)〕歲；病程4～15〔平均(8.59±2.61)〕年；FFA檢查病理分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期19例，Ⅲ期17例。治療組41例(63眼)，男23例，女18例；年齡60～78〔平均(65.34±6.67)〕歲；病程3～14〔平均(8.47±2.52)〕年；FFA檢查病理分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期19例，Ⅲ期16例。兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，故具可比性。

1.2方法兩組入組后均接受控制血糖、合理飲食、適當(dāng)運動等基礎(chǔ)治療，并予以對照組視網(wǎng)膜光凝治療，具體如下：采用50 g/L復(fù)方托品酰胺滴眼液對患者進行散瞳處理，待瞳孔散大后予以50 g/L鹽酸丙美卡因滴眼液急性麻醉，視網(wǎng)膜凝固范圍自視神經(jīng)乳頭鼻側(cè)緣外1.5 DD(視盤直徑)，黃斑區(qū)顳側(cè)1～2 DD，上下血管弓以外到達其周邊部進行光凝。光凝功率為200～300 mW，光斑直徑200 mm左右，曝光時間統(tǒng)一為0.25 s，同時根據(jù)眼底病變實際情況，光凝點數(shù)選取100～400點，間距設(shè)為1個光斑直徑，并分4次從后極部向中央完成。每隔1 w進行1次光凝，療程為6 w。治療組在對照組基礎(chǔ)上配合丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字Z20026866；規(guī)格20 ml/支)20 ml+0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注治療，1次/d，治療2 w停藥1 w，療程為6 w。

1.3觀察指標(biāo)①對比兩組臨床療效。②分別于治療前及治療6 w后對所有患者進行眼科常規(guī)檢測，在正常瞳孔下行靜態(tài)視野檢查，觀察患者視野灰度值；采用CT增強掃描對眼部血管瘤進行定位及定性檢測，并記錄血管瘤體積；采用FFA檢測眼底血管形態(tài)，靜脈注入熒光素鈉記錄視網(wǎng)膜循環(huán)時間，計算出血斑面積。③采用Topcon 3D OCT-2000 (日本Topcon公司)以視盤為中心對其周圍視網(wǎng)膜進行2～3次環(huán)形掃描，選取出一組信號最好的圖像進行分析，得出以視盤為中心、1.73 mm半徑的上方、下方、顳側(cè)、鼻側(cè)及全周360°RNFL平均厚度。④兩組在治療前后抽取晨起空腹外周靜脈血10 ml，靜置30 min后，3 000 r/min離心6 min，分離血清，并置于-40℃保存待測，其中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、總抗氧化能力(TAC)分別采用硫代巴比妥酸法、羚胺法、Fe3+/Fe2+化學(xué)法檢測;β2-糖蛋白(β2-GP)Ⅰ、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)細胞衍生因子(SDF)-1、內(nèi)皮素(ET)-1則采用酶聯(lián)免疫法檢測，上述試劑盒均由上海恒遠生物科技有限公司提供。

1.4療效判定根據(jù)相關(guān)文獻〔4〕并結(jié)合實際臨床治療過程中患者癥狀的改善情況進行判定，分為①顯效：治療后，眼底微血管瘤、滲血、水腫癥狀基本消失，視野擴大>10°且≤15°，視力水平提高3行及以上；②有效：治療后癥狀有所改善，視野擴大>5°且≤10°，視力提高2行；③無效：治療后癥狀無明顯改善或加重，視力、視野改善未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效=顯效+有效。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件行t及χ2檢驗。

2　結(jié)　果

2.1兩組臨床療效比較治療組總有效率為93.65%(顯效40眼，有效19眼，無效4眼)，明顯高于對照組(68.33%，顯效20眼，有效21眼，無效19眼，χ2=12.96,P=0.00)。

2.2兩組眼科常規(guī)檢測結(jié)果比較治療前兩組視野灰度值、出血斑面積及血管瘤體積比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組各檢測結(jié)果均較同組治療前顯著下降，且治療組各值下降程度較對照組更明顯(P均<0.05)，見表1。

2.3兩組RNFL厚度比較治療前，兩組視盤上方、下方、顳側(cè)、鼻側(cè)及全周360°RNFL厚度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組視盤周圍各象限及全周RNFL厚度均較同組治療前顯著下降，且治療組各值下降程度較對照組更為明顯(P均<0.05)，見表2。

2.4兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較兩組治療前SOD、TAC及MDA比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組SOD及TAC水平均明顯升高 (P<0.05)，而MDA水平則明顯下降(P<0.05)，同時治療組SOD及TAC水平明顯高于對照組(P均<0.05)，治療組MDA水平明顯低于對照組(P=0.00)，見表3。

表1　兩組眼科常規(guī)檢測結(jié)果比較

表2　兩組RNFL厚度比較

2.5兩組血清細胞因子水平比較治療前，兩組β2-GPⅠ、SDF-1、VEGF及ET-1比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組β2-GPⅠ、SDF-1、VEGF及ET-1均較同組治療前出現(xiàn)顯著下降(P<0.05)，且治療組均顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表3　兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

表4　兩組血清細胞因子水平比較

3　討　論

機體長期處于高血糖狀態(tài)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管細胞發(fā)生通透性增加，液體得以在視網(wǎng)膜內(nèi)聚集，引起血管阻塞而發(fā)病，繼續(xù)發(fā)展則會誘發(fā)視細胞凋亡、繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫離、永久性視力喪失等，故DR應(yīng)早期接受針對性治療以逆轉(zhuǎn)臨床結(jié)局。近年來，視網(wǎng)膜激光光凝已被證實對于不同分期的DR患者有正面價值，其作用機制為通過激光輻射對視網(wǎng)膜色素上皮及脈絡(luò)膜進行燒灼，使得細胞內(nèi)蛋白質(zhì)凝固變性，引起視網(wǎng)膜發(fā)生輕度萎縮，同時亦有效抑制新生血管形成，最終起到封閉病變的效果并挽救剩余視力。但研究表明〔5〕，激光光凝能量易造成DR患者視網(wǎng)膜正常結(jié)構(gòu)及視功能上的一些不可逆損傷，而這些損害主要表現(xiàn)在視野縮小、暗適應(yīng)降低、視網(wǎng)膜電圖波幅降低等并發(fā)癥，使單獨應(yīng)用視網(wǎng)膜光凝術(shù)在臨床治療此病時受限。

DR歸屬于中醫(yī)學(xué)“暴盲”、“瞳神病”范疇，病者多因陰陽兩虛，痰凝血瘀以致新血不生，目無血養(yǎng)，終因血瘀血虛發(fā)為目無所見，故養(yǎng)陰益氣、活血化瘀應(yīng)貫穿治療DR始終。丹紅注射液的主要成分為紅花和丹參，其中紅花具有活血通經(jīng)、散瘀止痛之效，其提取物紅花黃色素能夠起到抑制血小板聚集、清除自由基、降低耗氧量、抗氧化、擴張小動脈、增加血流量、改善微循環(huán)等作用，且可有效下調(diào)多種炎癥因子的表達〔6〕。丹參亦具有諸多功效：①降低內(nèi)皮素含量并升高一氧化氮含量，改變血液流變性，增加視網(wǎng)膜血流量，改善血液微循環(huán)，進而穩(wěn)定細胞膜并減少VEGF釋放，以減輕視網(wǎng)膜病變的作用；②抑制氧自由基及內(nèi)皮細胞生成，增加毛細血管張力，減輕毛細血管損傷，防止DR時微循環(huán)障礙的進一步發(fā)展。本研究顯示，證實丹紅注射液聯(lián)合激光光凝可通過不同作用機制發(fā)揮協(xié)同作用，并有效促進DR臨床癥狀的改善。

Marta等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，DR患者在特征性微血管發(fā)生改變以前，已經(jīng)存在視網(wǎng)膜神經(jīng)損害，并出現(xiàn)RNFL變薄，而進展至中晚期則出現(xiàn)視網(wǎng)膜水腫、纖維增殖等，進而導(dǎo)致RNFL厚度增加。本研究表明聯(lián)合治療可抑制視網(wǎng)膜血管進一步病變增生，最終實現(xiàn)控制DR患者黃斑區(qū)RNFL厚度的效果，這亦是患者病情得到控制的一個直觀表現(xiàn)。有文獻報道〔8〕，氧化應(yīng)激在DR發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色，視網(wǎng)膜組織中多不飽和酸含量極為豐富，葡萄糖氧化過程頻繁，在氧化應(yīng)激中極易受損，這對臨床診斷和治療均具重要意義。本研究提示聯(lián)合治療可對MDA等自由基損傷起抵抗作用，對SOD及TAC 等抗脂質(zhì)過氧化起激活作用。β2-GPⅠ是一種分子量為50 000的血漿糖蛋白，既往研究顯示〔9〕，在DR患者中存在高表達的β2-GPⅠ，提示其參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，可作為疾病早期診斷的重要標(biāo)記分子。SDF-1能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細胞至缺血缺氧組織并參與新生血管的形成，進一步加重病情。VEGF 是目前發(fā)現(xiàn)的最強的促血管生成因子，其可增強血管通透性，具有顯著的促血管內(nèi)皮細胞增殖和血管滲漏作用〔10〕。ET-1能強烈收縮血管及刺激血管平滑肌細胞增殖，亦可誘導(dǎo)VEGF大量表達，具有顯著的誘導(dǎo)新生血管形成功能。本研究提示DR患者體內(nèi)抗血管新生因子表達增加，這與丹紅注射液具改善微循環(huán)等作用直接相關(guān)。

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