針刺隨機對照試驗常見安慰組設置

宋裕如,徐媛,高旸

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針刺隨機對照試驗常見安慰組設置

宋裕如1,2,徐媛1,高旸2

(1.天津中醫藥大學,天津 300193; 2.天津中醫藥大學第一附屬醫院,天津 300193)

現階段很多研究者質疑針灸療效是否等同于安慰劑效應,因此我們希望在針灸RCT中找到客觀,且無特異性作用的安慰組設計方案,為證明針灸特異性療效不同于安慰劑效應的臨床試驗設計提供幫助。檢索PubMed、ScienceDirect、Medline、Web of Science數據庫近5年針灸臨床隨機對照試驗的文獻,根據嚴格的納入排除標準,篩選出205篇,提取每篇文獻的安慰組設計方案,設盲情況,安慰組與試驗組、空白組(基線)結果差異,總結常用安慰組設計方案。針對于不同的針刺類型共總結出19種設盲成功率較高的常見安慰組設計方案,安慰組與試驗組療效具有明顯差異性的文獻數量占76.6%,安慰組與空白組(基線)有差異的文獻占9.6%?，F階段常用的安慰針設計方案可以證明針刺特異性的存在,但安慰針也會產生一定的針刺作用。

針灸療法;隨機對照試驗;安慰針;針刺特異性

從13世紀一位西方醫生第一次將針灸介紹到西方,到1997年美國國立衛生院(NIH)發表對針灸治療一系列疾病有效的聲明,再到2003年,WHO已報道針灸可治療疾病種類上升到202個[1],一系列實踐活動表明針灸正在逐漸被世界醫學領域所接受,與此同時有關針灸真實療效的爭論也從未平息。有研究者認為針灸治療疾病包含兩大要素即針灸的特異性治療作用與非特異性的安慰劑效應[2]。安慰劑效應與特異性效應如影隨形,怎樣以一種客觀的方式評價針灸療法,已成為研究者的困擾[3]。

例如YeoS等[4]設計一項耳針治療肥胖患者的試驗,試驗組為耳針刺入耳穴2 mm并維持8周,安慰組設計為用針尖快速刺入相同耳穴2 mm且不留針,并在每周接受一次快針“治療”,雖然結果顯示試驗組和安慰組在腰圍、體重等主要指標上一直具有明顯差異,但安慰組結果同試驗組結果同正比增長,表明安慰劑效應在一段時間內保持有效。從結果中我們發現安慰劑效應的增長可能與針刺有關,安慰針也會產生針刺效應,為臨床試驗證明真實的針灸療效造成困難。提示我們客觀、無特異性針效的安慰組設計方案是評價針灸特異性的關鍵步驟。通過客觀的安慰組對照可以明確證實針刺的有效性是減少對針灸的質疑,發揮其作為獨立或者輔助治療疾病手段的重要方式。

現階段安慰針主要有3種類型,非特異性針刺、假針刺、安慰針具。非特異性針刺指與針刺組相同的針具作用于非經非穴上,假針刺指用相同的針具但不刺入身體,安慰針具指使用不透皮針具,如Streitberger needles、park sham device。但3種分類均有忽略手法及得氣感在安慰針中的地位,而手法又是針刺最重要的組成部分。因此本文基于對近5年針灸RCT試驗中安慰組的設計方法整理及分析,通過對常見安慰組設計方案及設盲情況,安慰組與試驗組、空白組(基線)差異比較,安慰組試驗過程進行分析比較,客觀評價常用的安慰組設計方法,為研究者進行安慰組的設計提供參考。除此之外,我們還對針灸臨床設計方法中安慰針設計存在困難進行分析,希望對針灸臨床設計方法提供幫助。

1 材料與方法

1.1 來源數據庫

PubMed、ScienceDirect、Medline、Web of Science數據庫。

1.2 檢索策略

關鍵詞為“acupuncture”“acupressure”“auricular acupressure”“dry needling”“electroacupuncture”和“RCT”“randomized controlled trial”,檢索時間為2011年12月至2016年12月。

1.3 文獻納入標準

①含有針灸相關臨床RCT試驗所有文獻。②針灸干預措施為手針、電針、經皮穴位電刺激(TENS)、耳針、皮膚針、干針、穴位按壓。③研究內容包含臨床療效、安慰組針具設計、得氣感研究、期待及心理活動、深刺與淺刺對照研究。④為確?？陀^衡量安慰組與試驗組、空白組基線數據療效差異,安慰組中只允許含有與針灸相關的一種干預措施。

1.4 文獻排除標準

①非臨床RCT試驗的文獻,如評述性文章、臨床預試驗、個案及LETTER等。②觀察指標只與腦功能活動相關,而無臨床療效評價的MRI、PET-CT試驗。

1.5 研究方法

將上述數據庫檢索結果導入NoteExpress文獻管理軟件,利用“查找重復題錄”功能進行剔除重復的文獻,將剩下的文獻進行保存。首先閱讀文章摘要及題目,進行第一輪篩查與分類。下載全文,對每篇文章的試驗方法、安慰組設計、結果進行閱讀,進行第二輪篩選與分類。提取所納入文獻的安慰組設計方法、安慰組與試驗組或空白組對比結果、設盲是否成功等條目,進行統計和分析,并以表格形式列出安慰組設計方案及設盲情況,安慰組與試驗組或空白組(基線)結果差異性比較情況。

1.6 安慰組設計類型

如表1所示,通過對文獻中研究方法及試驗結果的梳理,根據每種干預措施的特異性差異,我們將安慰針的設計類型從針刺深度、穴位選擇、手法處理、電流大小進行統計,并分析安慰組試驗過程及設盲情況,總結常見安慰組設計方法。

1.7 設盲成功率

設盲是研究者使用問卷調查或者量表形式來評判患者對安慰針可信度情況的反映,也是研究者評價安慰針的重要內容?！霸O盲成功”提示不同組間的患者在認為接受針刺的可信度上沒有明顯差異,“設盲不成功”提示安慰組的患者對相信接受針刺的人數與不相信接受針刺的人數之間有明顯差異,在實驗結果中表示自己沒有接受針刺的人數較多。根據不同干預措施我們將結果列入表2中。

表1 安慰組設計常見組成部分

注:干針治療中選穴為痛點(扳機點)和非痛點(非扳機點);穴位按壓或耳針療法的手法分為與試驗組按壓力度相同或無按壓

1.8 安慰組與試驗組、空白組(基線)差異比較

為了對照不同分組或基礎值來證明安慰劑效應存在的可能性,我們將結果分為安慰組與試驗組療效差異性比較,安慰組與空白組(基線)差異性比較。安慰組與試驗組或空白組(基線)療效差異指兩組主要結局指標是否具有統計學差異,根據研究者提供的結論以＜0.05為有差異,若只有部分主要結局指標有差異,也劃入有差異性行列。

2 結果

2.1 文獻檢出及篩選結果

由圖1可見,根據以上檢索策略共檢索文章1339篇,使用NoteExpress查重功能,剔除重復文獻356篇,通過人工閱讀摘要和題目,剔除綜述78篇,動物實驗82篇,評述性文獻60篇,系統評價79篇,LETTER15篇,方法學文章40篇,無摘要文獻25篇,臨床設計63篇,剩余541篇;接著下載原文進行篩查,剔除臨床設計文獻39篇,病例觀察文獻26篇,非針灸干預55篇,評述性文章54篇,重復文獻43篇,非英文文獻51篇,針灸聯合多種干預措施治療文獻63篇,僅研究腦功能活動的MRI/ PET-CT試驗5篇,最終獲得文獻205篇。

2.2 常見安慰組設計方案及設盲情況

表2所示,根據納入排除標準本次共納入文獻205篇,其中涉及設盲評估94篇(45.9%),我們根據使用頻率依次排列每種干預措施的安慰針設計,共總結19種常見安慰針設計類型。依次如下。

圖1 文獻收集流程圖

2.2.1 手針安慰組

共納入90篇文獻,其中常用的安慰針設計有5種,共計49篇，分別為A(相同深度＋非經非穴＋相同手法)13篇; B(透皮/淺刺＋非經非穴＋無手法)13篇;C(不透皮＋同穴＋相同手法)13篇;D(Streitberge/Park sham＋同穴＋無手法)6篇;E(Streitberge/Park sham device＋同穴＋相同手法)4篇。選擇最多兩個方面的設計與不同的針灸針是手針安慰針設計的主要特點,例如不透皮搭配同穴和相同手法,非經非穴搭配相同深度和相同手法等,不僅避免設盲的失敗,更容易對照哪些因素在針刺特異性中起主要作用。其中設盲成功率較高為B(淺刺＋非經非穴＋無手法,100%)、D(Streitberge/Park sham device＋同穴＋無手法, 100%)和E(Streitberge/Park sham device＋同穴＋相同手法),說明使用特定安慰針具,患者對安慰針的可信度相對較高,因此臨床中涌現出一些新型的安慰針具以便于設盲,但做工成本高等問題造成在臨床試驗中很難得到廣泛應用。

2.2.2 電針安慰針

共納入50篇文獻,其中常用安慰針設計共分為6種,共計30篇，分別為A(淺刺＋非經非穴＋無電流)7篇;B(相同深度＋同穴＋無電流)6篇;C(相同深度＋非經非穴＋相同電流)5篇;D(不透皮＋非經非穴＋無電流)5篇; E(Streitberge/Park sham device＋非經非穴＋無電流)4篇;F(Streitberge/Park sham device＋同穴＋相同電流)3篇。主要特點是安慰針至少使用無電流,但也會出現3種因素均與普通電針組不同的設計。有報道的設盲評估均顯示為成功,因為多數使用無電流的設計也會在外觀上保持與普通電針組一致。

2.2.3 干針安慰組

共納入12篇文獻,常用安慰針設計1種,主要為A(不透皮＋扳機點＋相同手法)5篇。類似于手針設計,只選擇在針刺深度上與普通針灸針不同的特點。這樣設計不僅便于設盲成功,也可評價針刺深度對干針特異性的作用。眾所周知,干針主要通過刺激扳機點來治療痛癥,但安慰針中使用非扳機點作為施術點的設計卻較少,可能與不便于設盲成功有關。

2.2.4 經皮穴位電刺激(TENS)安慰組

共納入6篇文獻,安慰針設計1種,主要為A(不透皮＋同穴＋無電流)4篇。類似于電針設計,選擇無電流區分普通TENS。其中篩選出1篇設盲不成功的案例,此研究為單病例隨機對照試驗,對試驗組、安慰組和陽性對照組的所有受試者使用了3種相似治療方法,所以只評價了評價者和施術者的設盲可信度[5],并在文章中提到可能對受試者設盲不成功,所以本篇設盲失敗與設計方法無關,與試驗過程相關。

2.2.5 耳穴安慰組

共納入11篇文獻,主要設計方案有3種,共計9篇，分別為A(異經穴＋相同按壓力度)4篇;B(同穴＋無按壓)3篇; C(非經非穴＋相同按壓力度)2篇(18.2%)。多數研究者使用與疾病治療無關的耳穴,例如治療腰痛選擇胃、唇、十二指腸、眼等[6],或者使用無壓籽的耳穴貼作為安慰對照[7]。其中設盲不成功的案例是因為使用耳針淺刺的方法,患者明顯感覺到針刺的暫時痛感而沒有持久的得氣感[4],因此可以看出刺激度是影響針刺療效的干擾因素之一。

2.2.6 穴位按壓組

本組除穴位按壓外包括皮膚針療法,共納入6篇文獻,安慰針設計主要為2種,共計5篇，分別為A(非經非穴＋相同按壓力度)2篇;B(同穴＋無按壓)3篇(50%)。對于無按壓手法的設計,研究者通常將普通按壓板中突出的紐扣用平滑的紐扣替代[8],或是在針尖下放入平紐扣以防止針尖刺進皮膚[9]。但手法的減弱或無手法刺激容易造成患者對治療的懷疑,設盲可能出現失敗的情況[8]。

2.3 安慰組與試驗組、空白組(基線)差異性比較分析

如表2所示,我們將所納入的全部205篇文獻進行統計,從試驗組與安慰組差異性的深度上分析,得到安慰組與試驗組療效有差異的篇數比例分別為手針61篇(67.8%),電針42篇(84%),干針7篇(63.6%),經皮穴位電刺激16篇(100%),耳針21篇(84%),穴位按壓9篇(77%),總體差異率為76.6%,一方面說明針灸的有效性廣泛存在,另一方面說明常用的安慰對照可以有效證明針刺的特異性;從試驗組與安慰組差異性的廣度上分析,使用頻率較多且安慰組與試驗組差異顯著的安慰針設計包括手針組選用A(不透皮＋同穴＋相同手法)和B(相同深度＋非經非穴＋相同手法);電針組主要為A(淺刺＋非經非穴＋無電流)或B(相同深度＋同穴＋無電流);穴位按壓及耳穴療法以異經穴/非經非穴＋相同手法為主;干針療法主要為B(淺刺/相同深度＋非扳機點＋相同手法),經皮穴位電刺激主要為A(相同深度＋同穴＋無電流)。

同時通過對安慰組與空白組(基線)比較有差異的篇數比例,手針11篇(12.2%)、電針4篇(8%)、干針3篇(37.5%)、經皮穴位電刺激1篇(6.25%)、耳針1篇(4%)、穴位按壓1篇(7.7%),說明對于手針、電針、耳針、干針、穴位按壓等容易產生刺激性疼痛的干預措施,尤其是以鎮痛為主要治療目的的干針療法,在對照空白組(基線)數據時可能產生差異性結果,說明針灸的安慰劑效應可能存在于針灸鎮痛過程中。安慰組與空白組(基線)有差異的原因可能與安慰針本身具有針刺效應有關,不能否認任何一種安慰針只有純粹的安慰劑效應,安慰劑效應本身也會造成生理變化,也會反映在主觀指標如疼痛量表或其他生活量表中,或是對某些特殊疾病(如痛癥、焦慮狀態等)產生針刺效應。

表2 常用安慰針設計及設盲可信度、試驗結果比較

注: SB/PSD即Streitberge/Park sham device

3 討論

通過對205篇文章統計結果的分析,我們得到19種常見安慰組設計方案(表2),安慰組與試驗組療效具有明顯差異性占76.6%,說明針灸特異性治療作用仍然廣泛存在;但仍有9.3%的試驗顯示安慰組與空白組(基線)的結果有差異,尤其是與鎮痛相關的干針療法,安慰組與空白組(基線)差異更明顯(37.5%),提示我們現階段安慰組設計仍然會有針刺特異性作用的產生。

根據表2所示,可以總結出產生針感但又無特異性療效是安慰針設計的主要目的。我們發現在針刺深度上以不透皮或淺刺為主,尤其手針、電針及干針主要選擇不透皮方案;在選穴上,手針、電針、穴位按壓選用非經非穴的比例較高,而干針療法主要選擇同穴,耳針療法選用異經穴,一方面方便設盲,采用試驗組穴位附近的施術點以造成針刺同穴的假象,一方面從穴位特異性出發,選擇非特異性穴位減少了特異性針刺作用的產生。在手法或電流使用情況上,手針、電針及TENS常用的是無手法或無電流設計,穴位按壓或耳穴療法主要為相同按壓力度,干針療法為相同手法設計。試驗結果顯示使用無手法/無電流為主要針刺設計方法,產生一定的觸皮感不僅可以讓患者意識到針刺發生[10],又可以避免產生大量的針刺特異性療效;但除了常見的手針及電針,其他療法如耳穴或穴位按壓在手法上只有使患者有按壓感才能避免設盲失敗;而干針療法在不透皮基礎上使用相同手法,讓患者誤認為接受治療,方便設盲成功,其中有些研究者在使用手法的同時暗示患者感受得氣感[11]。

從安慰組與試驗組、空白組(基線)結果的比較中,多數試驗顯示安慰組與試驗組結果具有差異性,說明確實存在針刺特異性大于安慰劑效應的結論,但少數文獻因設計方案不恰當,如手針D、E方案均使用同穴,干針組B方案使用相同扳機點,雖然設盲成功率高,但產生部分特異性結果影響了針刺特異性的評價。評價安慰劑效應的大小主要從安慰組與空白組(基線)數據差異性的比較得來,多數結果顯示安慰組與空白組(基線)無明顯差異,僅有少數設計方案因為患者心理作用(安慰劑效應)及可能存在的針刺特異性而出現陽性結果[12-13]。顯示陽性結果的觀察指標主要來源于與心理因素相關的常見生理、主觀指標,如心率、血壓、疼痛、生活質量等,而評價特異性指標的文獻通常為陰性結果,因此可以看出造成安慰組結果為陽性的因素主要與心理作用有關。因此需要研究者關注與患者的言語及行為暗示,盡可能減少心理作用產生的生理變化。而有些疾病如疼痛、焦慮等,對安慰針的敏感性較強,很容易出現安慰針起效的情況。尤其在干針療法中,鎮痛機理部分源于心理鎮痛,設盲成功的情況下更容易產生心理安慰。

針灸不同于常見藥物治療,其本身存在物理刺激,并容易產生非特異性的治療作用,例如醫患溝通或是患者自身心理活動產生的心理變化,因此不僅是針刺本身,作為對照的安慰組也會影響針刺療效的評價。因此通過對本次研究結果的分析,我們希望從多方面來探討現階段安慰針設計存在的問題及對未來安慰對照設計提供幫助。

3.1 選穴

Zhou P等[14]對經穴與非經非穴在4種不同深度的針刺條件下的感覺進行統計,發現兩組針刺點的針感無明顯區別,在經穴中肢體穴位要比腹部穴位的刺痛感更明顯,在Wong EL等[15]的研究中發現,針刺手上的穴位比下肢的穴位更容易引起受試者的關注,因此手上針刺點設盲成功的概率明顯小于下肢針刺點概率。基于人體周圍神經分布可能影響針刺的敏感性,除了考慮安慰組選穴對疾病有無治療作用外,針刺點的敏感度也是研究者需要考慮的問題。

3.2 針感和針刺深度

得氣感是伴隨刺痛出現的第二種痛感[16],先前研究人員對得氣感的認識是包括尖銳痛、鈍痛及不同深度神經纖維參與所產生的綜合感覺。C類、Ad、Ab類纖維分別與得氣感的鈍痛、麻木、刺痛產生有關[17],表示得氣感與針刺時疼痛感同時出現。Park JE等[18]在研究多篇文章中得到針感的種類與針刺深度密切相關,在淺刺時,患者對針感的形容更多是明顯的刺痛,深刺情況下提到更多的是酸脹感及沉緊感[19]。從古典經絡理論的皮部療法來說,經脈所過之“皮膚”也是中醫的重要治療部分,認為皮部是經脈與絡脈分布之處,同時也是疾病的反應、治療部位,但現階段使用不透皮安慰針的原因主要是與深刺相比,安慰針可能產生較少的特異性作用,因此如何解釋不透皮的針刺效應還需深入研究。另外有研究者還發現在語言暗示時,得氣感也可以在沒有觸皮的情況下產生[20],因為語言暗示及自身的針刺經驗對患者心理的調節有很大影響[11],往往患者接觸到手法和言語提示就容易在心理上產生安慰劑效應,同時也會在生理上如心率、血壓受到影響。因此針刺深度是影響安慰針使用的重要因素,直接影響針感和特異性針效的發揮,需要我們在以后的研究中進一步探討。

3.3 客觀環境

除了常見的可視化安慰針設計,Lee J等[21]為分離語言提示下的注意力與實際治療過程產生的針刺感覺對機體干預的影響,試驗組使用一種可見的幻影針灸手法(a visual manipulation dubbed phantom acupuncture),這種方法在“針刺”時不會產生軀體觸感,僅僅是利用投影技術來模仿針刺圖像,對照組使用語音提示功能,分別觀察患者大腦交感神經與副交感神經激活情況,發現幻影針刺激活交感神經,而對語音提示產生針灸的信任促進了副交感神經的興奮與交感神經的抑制,說明視覺與聽覺等環境因素同樣對安慰劑效應的發揮產生促進作用。試驗環境也是提供針刺客觀療效的重要因素,在西方很多試驗中,醫患交流因不能泄露試驗細節而被限制,或是患者單獨接受治療以減少與其他患者的溝通,但在傳統中醫環境下針刺治療過程中很難實現無溝通的情況。

3.4 安慰針鎮痛的評價方法

Benedetti F等[22]發現,針刺與安慰針可能存在相重疊的鎮痛機制,均與內源性阿片肽和縮膽囊素(CCK)相關,而且健康人或是被人為制造疼痛模型的受試者安慰針鎮痛能力明顯少于臨床疼痛患者[23]。Kong J等[24]基于對期待與安慰針鎮痛關系的研究發現,高期待心理的安慰針組在鎮痛過程中,前額回區域的活動較高期待針刺組的強烈,表明期待與安慰針鎮痛密切相關,如果僅憑量表及客觀指標判斷安慰組鎮痛的有效性只能過于片面。我們對安慰組患者的期待心理若沒有進行干預,或通過直觀表現安慰針鎮痛與針刺鎮痛時腦功能活動情況,啟示我們在評價針灸鎮痛的有效性時,采用安慰針作為對照設計來否定針刺鎮痛的療效,并不客觀。

3.5 文化差異造成安慰針設計理念不同

在文化差異上,傳統理論認為“經脈所過,主治所及”,但部分西方研究者認為并未有客觀依據證明穴位與非穴位明顯的特異性差別,又如在使用假針具時,針尖淺刺或是觸皮也會產生鎮痛物質(腺苷等),根據各國臨床針灸針應用差別,對于中國來說針刺一定深度才可達到“得氣”,但日本常用針具通常為淺刺,這并不能說明日本針就不具有特異性作用[25]。

3.6 本文不足

雖然對常用的安慰組設計方案進行總結,但樣本量少,年限較短,未對多數文獻的文獻質量進行專業評估,影響對所有設計方案的最終分析結果,還有一些常見的評價安慰針的問題未被涉及,例如安慰針的時效性是否存在、安慰針與針刺作用原理有哪些不同等,希望在以后的研究中有所闡述。

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Establishment of Common Placebo Groups in Randomized Controlled Trials of Acupuncture

1,2,1,2.

1.300193,; 2.300193,

Many researchers now suspect that the therapeutic effect of acupuncture is equal to that of placebo. Therefore, we hope to find objective and nonspecific placebo group designs in acupuncture RCTs to provide help for clinical trial designs, which can prove that the specific therapeutic effect of acupuncture is different from that of placebo.PubMed, ScienceDirect, Medline and Web of Scienc were searched for recent 5 years’ literature about randomized controlled trials of clinical acupuncture. Two hundred and five articles were sifted out according to strict inclusion and exclusion criteria. The placebo group design, the blind method and the difference in the result between the placebo group and the experiment or blank (baseline) group were extracted in every article to summarize common placebo group designs.To summarize according to different types of acupuncture, there were 19 kinds of common placebo group designs with a higher success rate of blinding. The literature with a significant difference in the therapeutic effect between the placebo and experiment groups accounted for 76.6%. The literature with a significant difference between the placebo and blank (baseline) groups accounted for 9.6%.Placebo acupuncture designs often used at present can prove the existence of acupuncture specificity, but placebo acupuncture can also produce some effect of acupuncture.

Acupuncture therapy; Randomized controlled trial; Placebo acupuncture; Acupuncture specificity

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2018.04.0480

1005-0957(2018)04-0480-08

國家中醫藥管理局國家中醫臨床研究基地業務建設科研專項課題(JDZX2015018)

宋裕如(1993—),女,2015級碩士生

高旸(1959—),女,主任醫師,Email:drgaoyang@yeah.net

2017-08-20