血清同型半胱氨酸 胱抑素 維生素B6及炎癥因子在糖尿病腎臟病中的臨床意義

糖尿病是一種高發(fā)病率疾病，糖尿病患者約占我國總成年人口的1/10[1]。糖尿病腎臟病 (diabetic kidney disease,DKD) 是各種糖尿病微血管并發(fā)癥之一，也是患者的主要死亡原因之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、生存時(shí)間。目前，DKD尚無明確有效的治療措施，故提倡早發(fā)現(xiàn)、早治療，以預(yù)防為主。24 h尿白蛋白排泄率(urinary albamin excretion,UAE)為DKD分期診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，聯(lián)合其他早期檢測可提高DKD診斷率。本研究收集2015年3月至2016年1月皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院內(nèi)分泌科及腎內(nèi)科80例2型糖尿病患者資料，旨在分析患者血清胱抑素C (cystatin C,Cys-C)、維生素B6 (Vitamin B6,Vit B6)、白細(xì)胞介素6 (interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、同型半胱氨酸 (homocysteine,Hcy) 的變化情況及其與DKD的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2015年3月至2016年1月皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院內(nèi)分泌科及腎內(nèi)科住院的2型糖尿病患者80例，女性26例，男性54例，年齡23～83歲，平均(58.35 ± 13.22)歲。根據(jù)24 h UAE分為兩組，患者24 h UAE<30 mg為非DKD組(19例)，24 h UAE≥30 mg為DKD組(61例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重創(chuàng)傷或腫瘤；②風(fēng)濕瓣膜性心臟病；③嚴(yán)重或活動(dòng)性感染性疾病；④近2周內(nèi)使用過抗氧化、抗感染藥物；⑤嚴(yán)重血液性疾病。

1.2方法收集患者空腹血,檢測血尿素氮(serum urea nitrogen,SBUN)、血尿酸(serum uric acid,SUA)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、Cys-C、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1C,HbA1c)、Hcy、甘油三酯(triglycerides,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein,LDL-C)，同時(shí)留取患者部分血清保存于-80℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測血清Vit B6、IL-6、TNF-α水平。留取患者24 h尿以檢驗(yàn)?zāi)虬椎鞍缀俊?/p>

2　結(jié)果

2.1兩組患者臨床資料比較DKD組患者SBUN 、SCr 、Cys-C、24 h尿白蛋白均高于非DKD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，而兩組其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表1。

表1兩組患者臨床資料比較

指標(biāo)DKD組(n=61)非DKD組(n=19)t/χ2/Z值P值性別[例(%)]0．0100．922　　男性41(67．21)13(68．42)　　女性20(32．79)6(31．58)年齡(歲)59．11±14．2255．89±9．17-0．9270．357SBUN(mmol/L)6．20(5．25，8．65)5．70(4．80，6．70)-2．2790．023SUA(μmol/L)312．00(259．00，385．00)291．00(264．00，316．00)-1．1870．235SCr(μmol/L)79．00(61．00，106．00)62．00(52．00，71．00)-2．7480．006FPG(mmol/L)10．72±4．6611．05±3．960．2720．786HbA1c(%)9．09±2．208．95±1．42-0．3240．748Cys-C(mg/L)0．90(0．70，1．35)0．63(0．50，0．80)-3．5160．000TC(mmol/L)5．03±1．505．04±1．340．0200．984TG(mmol/L)1．44(1．07～2．05)1．63(1．20～2．00)-0．2660．790HDL-C(mmol/L)1．09(0．94，1．38)1．18(1．02，1．47)-1．3000．193LDL-C(mmol/L)3．41(2．59，3．95)3．51(2．13，4．14)-0．0450．96424h尿白蛋白(mg)202．50(51．21，1330．48)15．00(6．50，24．13)-6．5520．000VitB6(ng/L)1065．92(817．31，1414．79)1239．31(803．51，1817．10)-0．4640．643IL-6(ng/L)32．06(19．02，51．46)36．66(18．74，53．50)-0．4410．659TNF-α(ng/L)438．29(369．07，596．29)515．48(387．19，622．09)-0．6730．501Hcy(μmol/L)11．00(9．00，15．00)11．00(7．00，13．00)-1．1010．271

2.2Cys-C ROC曲線分析Cys-C的ROC曲線下面積為0.77， Cys-C對DKD有較好的診斷意義；當(dāng)Cys-C取值0.84 mg/L時(shí)，其診斷靈敏度為57.38%，特異度為84.21%。見圖1。

圖1Cys-C診斷DKD的ROC曲線

2.3Spearman相關(guān)性分析DKD患者的SUA、24 h尿白蛋白與Cys-C水平均呈正相關(guān)性 (rs= 0.531、0.515,P<0.05)，其中SUA、Vit B6與Hcy也呈正相關(guān)關(guān)系 (rs=0.342、0.289,P<0.05)。見表2。

表261例DKD患者臨床指標(biāo)與血Cys-C、Hcy的相關(guān)性

指標(biāo)Cys-CHcyrs值P值rs值P值SUA0．5310．0000．3420．007HbA1c-0．2390．064-0．0850．516TC0．1920．1380．0570．662TG-0．0900．491-0．1470．25824h尿白蛋白0．5150．0000．1950．133VitB6-0．0280．8290．2890．013IL-6-0．0300．818-0．0250．848TNF-α0．1740．1810．1800．166

2.4Hcy與Cys-C的線性回歸分析以DKD患者的Cys-C水平為因變量，以Hcy水平為自變量做一元線性回歸分析，結(jié)果顯示Hcy，水平越高，Cys-C水平越高，兩者呈正相關(guān)性 (P<0.05)。見表3。

表361例DKD患者Hcy與Cys-C水平的回歸分析

應(yīng)變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)t值P值95%CI常數(shù)項(xiàng)0．400．17-2．3310．0230．06～0．74Hcy0．060．010．514．5670．0000．03～0．08

2.5DKD患者血清Cys-C水平多元線性回歸分析以DKD患者Cys-C水平為因變量，以Cys-C相關(guān)因素(表2)為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，SUA、24 h尿白蛋白分別與Cys-C水平呈正相關(guān)性(P<0.05)，是影響Cys-C水平的獨(dú)立因素。見表4。

2.6DKD患者血清Hcy水平多元線性回歸分析以DKD患者血清Hcy水平為因變量，以Hcy相關(guān)因素(表2)為自變量做多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，SUA是DKD患者血清Hcy水平的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表5。

表461例DKD患者血清Cys-C水平多元線性回歸分析

變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)t值P值95%CI常數(shù)項(xiàng)0．320．25-1．2900．202-0．17～0．8124h尿白蛋白2．65×10-46．00×10-50．484．4220．0001．45×10-4～3．86×10-4SUA0．20×10-20．10×10-20．262．4390．0183．20×10-4～0．30×10-2

表561例DKD患者血清Hcy水平多元線性回歸分析

變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)t值P值95%CI常數(shù)項(xiàng)6．772．55-2．6590．0101．66～11．86SUA0．020．010．282．2000．0320．00～0．03

3　討論

2型糖尿病患者一般經(jīng)過5～10年的病程發(fā)展，可出現(xiàn)DKD等微循環(huán)并發(fā)癥。在西方發(fā)達(dá)國家，DKD是終末期腎病首要發(fā)病原因，發(fā)展中國家終末期腎病患病率亦日益增加。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，糖代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常是較明確的發(fā)病機(jī)制，亦有研究[3-4]認(rèn)為，炎癥機(jī)制影響DKD的進(jìn)展。

Cys-c僅在腎小球中自由濾過，在腎小管中重吸收降解。研究[5-6]認(rèn)為，Cys-C是反映腎小球?yàn)V過功能的較為敏感的內(nèi)源性物質(zhì)，是診斷早期DKD的敏感指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，Cys-C的曲線下面積為0.767，臨界值為0.840，靈敏度為57.38%，特異度為84.21%，提示Cys-C對DKD有早期診斷預(yù)測作用，是DKD疾病進(jìn)展的觀察指標(biāo)。Cys-C抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，半胱氨酸蛋白酶能降解Ⅰ～Ⅳ型膠原纖維，推測Cys-C在 DKD的進(jìn)展中發(fā)揮一定作用，這需要更多研究證實(shí)。

高Hcy血癥是血管性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。研究[8-9]顯示，Hcy水平升高可能與DKD的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。高Hcy 血癥患者中有2/3是由于B族維生素低下引起，所以補(bǔ)充Vit B6、Vit B12、葉酸可改善Hcy 代謝狀況[10]。本研究結(jié)果顯示，Hcy與Cys-C成正相關(guān)，提示Hcy水平升高可影響DKD病程進(jìn)展; Spearman相關(guān)分析顯示，Vit B6與Hcy具有相關(guān)性，可影響Hcy代謝途徑，故應(yīng)用Vit B6可通過降低高Hcy血癥以改善DKD進(jìn)展。

TNF-α、IL-6與UAE呈正相關(guān)性[3-4],亦有研究[11]認(rèn)為，DKD患者尿蛋白水平與尿TNF-α成正相關(guān)，與血TNF-α水平無相關(guān)性。逯惠敏等[12]研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者與正常人血清IL-6 水平差異無顯著性，IL-6水平與DKD分期無相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示， DKD與血清TNF-α、IL-6水平無相關(guān)性，但不排除TNF-α、IL-6 參與DKD局部微炎癥反應(yīng)。

SUA是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，SUA沉積于腎髓質(zhì)，由于巨噬細(xì)胞吞噬，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎間質(zhì)病變。國內(nèi)研究[13]認(rèn)為SUA影響DKD預(yù)后，是DKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果亦顯示SUA與DKD患者的Cys-c呈正相關(guān)性，提示SUA是DKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

不同程度的尿蛋白是DKD的臨床表現(xiàn)，是腎小球損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)，也是慢性腎臟病變持續(xù)進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，可加速腎小球損傷，同時(shí)亦可通過腎小管內(nèi)吞作用等途徑損傷腎小管[15]。本研究結(jié)果顯示，DKD患者的24 h尿白蛋白與Cys-c呈正相關(guān)性，提示尿白蛋白是DKD發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，Cys-c對DKD有診斷預(yù)測作用，是DKD進(jìn)展的觀察指標(biāo)。尿蛋白、SUA、Hcy被證實(shí)是影響DKD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，Vit B6可能通過影響Hcy水平進(jìn)而影響DKD進(jìn)展。本研究未做尿液及腎臟局部TNF-α、IL-6水平檢測，及其與DKD的相關(guān)性分析，還不能排除TNF-α、IL-6 參與DKD局部微炎癥反應(yīng)。目前，DKD尚無特效治療方法，有效控制危險(xiǎn)因素(尿蛋白、SUA、Hcy)可延緩DKD進(jìn)程，補(bǔ)充Vit B6可間接保護(hù)腎臟。

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