干擾素治療原發性血小板增多癥的臨床療效分析

李雯雯，周章軍，林雨標，鄭文慧

（廈門市海滄醫院血液科，福建　廈門　361000）

原發性血小板增多癥是一種以骨髓巨核細胞增生為主的克隆性多能干細胞增殖性疾病，臨床主要以外周血血小板明顯增多為主要特征，伴有自發出血傾向和較高血栓形成風險。因血小板數量及功能異常，多數患者以出血或血栓栓塞為首發表現。出血可為自發性，也可因外傷或手術引起，以鼻、口腔和胃腸道黏膜多見，泌尿道、呼吸道等部位也可發生，腦出血偶有發生，嚴重的外傷或手術后的出血很有可能對患者生命造成威脅。在血栓事件中，動脈血栓是靜脈血栓的三倍，主要包括腦卒中、短暫性腦缺血發作，腎臟、腸系膜動靜脈血栓形成等。部分病例可轉化為骨髓纖維化、慢性粒細胞白血病或急性白血病，其中發生重要臟器血栓栓塞或嚴重出血是導致本病死亡的主要原因[1]。臨床研究表明50%～60%的ET患者可檢出JAK2V617F基因突變，該基因突變主要與高腫瘤細胞負荷以及血栓事件、疾病轉化等密切相關[2]。根據相關臨床研究顯示，IFN-α能夠有效減少JAK2V617F等位基因負荷，從而緩解患者臨床癥狀，延緩疾病進程[3]。但目前有關IFN-α治療與傳統藥物羥基脲（HU）治療相比較，對JAK2V617F突變陽性的MPN患者有無特殊治療意義的報道較為少見，故本研究旨在評價IFN-α治療JAK2V617F突變陽性ET患者的臨床療效和藥物安全性分析。

1　資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析2012年1月～2017年1月間本院收治的原發性血小板增多癥患者53例，年齡22～79歲，平均年齡（53.45±5.18）歲。其中JAK2V617F突變陽性33例，突變陰性20例。所有患者均治療半年以上，且定期進行骨髓分析、血常規監測、肝腎功能、凝血功能及心臟、腹部、四肢血管超聲、頭顱CT或MRI、眼底鏡等檢查進行病情評估。中位隨訪時間為30個月。

1.2納入標準根據WH02008診斷標準確診的ET患者，且均為初診患者，治療前進行JAK2V617F、CARL、BCR/ABL等基因篩查。在初始治療前患者的ALT、AST、膽紅素、BUN、sCR等指標不超過正常值上限1.5倍，沒有心、肺、腦功能障礙，排除已存在血栓栓塞或出血并發癥，并且沒有IFN和HU使用禁忌證。

1.3治療方案陽性組20例給予IFN-α治療，13例予羥基脲（Hdroxyurea，HU）進行治療；陰性組各10例分別接受INF-α和HU治療。

（1）使用羥基脲藥物治療的患者組：在治療初期患者每天定時口服劑量為15～20 mg/kg的羥基脲（Hdroxyurea，HU），結合患者的治療反應及血液學反應調整藥物劑量，待患者血象恢復正常之后再使用小劑量的HU藥物0.25～0.5 g/d進行維持治療，有血栓高危因素者聯合阿司匹林口服100 mg/d治療。

（2）采用干擾素治療的患者組；使用干擾素（IFN-α1b）進行治療，初期治療藥物劑量均為30～50μg/d，待患者病情緩解之后1次/隔日，結合患者實際病情逐步減少藥物用量，即1～2次/周，治療總療程為2年以上，有血栓高危因素者聯合阿司匹林口服100 mg/d治療。

1.4評價標準疾病進展標準包括：如進行性脾臟腫大、發生骨髓纖維化、CML、AML轉化等）。血栓栓塞包括：腦梗、心肌梗死、四肢深靜脈血栓、肺栓塞、脾臟、腸系膜等內臟血管栓塞、眼底動脈栓塞等。出血事件包括：皮膚黏膜出血、眼底出血、消化道、呼吸道及腦出血等。

1.5統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用s”表示，予以t檢驗；計數資料采用率（%）表示，予以χ2檢驗或Fisher精確檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2　結果

2.1IFN-α與HU治療療效分析結果顯示，53例患者中，IFN-α治療30例患者，發生疾病進展8例（26.66%），HU治療組23例患者，疾病進展12例（52.17%），兩組5年PFS差異具有統計學意義（P＜0.05），其中IFN-α治療組的血栓發生率、出血事件、脾臟進行性腫大、骨髓纖維化及急性白血病轉化率均低于HU治療組，見表1。

表1　IFN-α與HU治療療效比較[n（%）]

在JAK2V617F突變陽性的ET患者組中，應用IFN-α治療的總緩解率和HU治療的總緩解率相比較差異無統計學意義，但5年無進展生存（PFS）相比，應用IFN-α治療的患者明顯高于應用HU治療的患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；在JAK2V617F突變陰性的ET患者組中，應用IFN治療的總緩解率，5年PFS和HU治療組相比差異無統計學意義，見表2。

2.2不良反應結果顯示，采用IFN-α進行治療的患者在血液不良反應中，只發現輕度（1～2級）的血液學毒性，未發現比較嚴重的3-4級血液不良反應；在非血液不良反應中多數患者出現了類似感冒的癥狀，包括發熱，頭疼，關節肌肉疼痛等臨床癥狀，未發現惡心嘔吐等嚴重胃腸道反應和心率失?；颊?；采用HU治療的患者中血液不良反應患者有8例，與IFN組比較有統計學意義（P＜0.05），在非血液不良反應中，胃腸道反應和肝臟功能損傷患者多于IFN組，比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3　IFN-α和HU治療的患者的不良反應比較[n（%）]

3　討論

隨著原發性血小板增多癥（ET）的診斷標準和檢測技術的進步，ET目前已成為常見的慢性骨髓增殖性腫瘤（MPN）之一[4]。ET病程相對緩慢，因為血小板數量與質量異常導致的出血和血栓栓塞是ET常見的并發癥。研究證實，約50%～60%的ET患者存在JAK2V617F突變，分析JAK2突變對MPN預后的影響發現，JAK2突變的ET患者有著更高的血栓發生率、更易向PV、MF及AML疾病發生轉化[5]。JAK2V617F突變可導致JAK2酪氨酸激酶的持續激活，并促使細胞因子受體-JAK2信號轉導子和轉錄激活子5（signal transducers and activators of transcription-5，STAT5）的信號通路的激活，誘導干細胞增殖及凋亡受抑，該突變的發現也極大的推動了MPN向著全新的治療方向發展。國外目前已有應用選擇性Jak1和Jak2抑制劑治療骨髓增生性腫瘤的研究[6]，但藥物治療費用昂貴，尚未在國內廣泛開展。目前傳統的治療方案包括使用羥基脲、低劑量化療、血細胞分離機去除血小板等降低血小板負荷，對于血栓高危因素者聯合應用抗血小板藥物，預防血栓形成等等。干擾素在淋巴造血系統腫瘤中的應用非常廣泛，它可以誘導腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞單克隆向多克隆演變，諸多研究表明，其對慢性骨髓增殖性疾病的治療也取得了良好的臨床療效[7-8]。

IFN-α對JAK2陽性MPN患者具有重要的治療價值。國內外諸多學者的研究表明：使用干擾素長期治療的PV患者，可顯著降低JAK2V617F的表達，使患者獲得更為長久的血液學緩解及分子生物學緩解，顯著的延長了無進展生存率。干擾素治療的MPN患者的臨床緩解率高，較傳統HU治療相比達CR的時間更短，持續緩解時間更長，且轉化為急性白血病的發生率更低，并可使部分病例JAK2突變轉陰[9-11]。與本研究相一致，較傳統的羥基脲治療相比，IFN-α可降低ET患者的血栓栓塞、出血等并發癥發生率及疾病轉化進展發生率，且不良反應發生率低，尤其對于JAK2V617F突變陽性ET患者應用干擾素治療能夠獲得更好的無進展生存。

在MPN患者中JAK2V617F突變導致JAK2-STATS信號通路異常活化，該通路與腫瘤的增殖、凋亡、侵襲、遷移及血管新生密切相關，因此MPN患者JAK2突變負荷載量與疾病的嚴重程度密切相關[12]。而動物實驗也表明IFN-α作為一種細胞因子，能夠有效阻斷JAK2V617F突變造血克隆的增殖優勢，從而有效緩解MPN的進展[13]。由此推斷，IFN主要通過調控JAK-STAT的信號通路，對腫瘤細胞中的多種促血管生成因子的表達產生下調作用，進而有效抑制腫瘤血管生成。

本研究結果顯示，對IFN治療的藥物不良反應及安全性也進行了觀察和分析，治療組患者未發生嚴重的血液學毒性、過敏反應及心臟毒性，療效安全、可靠。使用IFN治療的JAK2V617F突變陽性ET患者，其遠期持續無進展生存比突變陰性ET患者治療效果更佳。但對于JAK2V617F突變陰性ET患者來說IFN治療的疾病無進展生存卻并不占優勢，考慮可能和JAK2V617F突變陰性ET患者存在其它疾病相關的基因突變（如CARL、MPL等基因突變）有著密切關系。

干擾素對于原發性血小板增多癥的治療，療效確切，緩解率高，可有效控制疾病進展，減少血栓栓塞、出血等并發癥的發生，且不良反應發生率低，安全經濟。尤其對于JAK2突變陽性的ET患者是更好的選擇。

[1]Barbui T,Finazzi MC,Finazzi G.Front-line therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia[J].Blood Rev,2012,26(5):205-211.

[2]Kralovics R,Passamonti F,Buser AS,et al.Againof-functionmutationofJAK2inmyelopmliferative disorders[J].N Engl J Med,2005,352:1779-1790.

[3]HasseIbalch HC.A new era for IFN-α in the treatment of Philadelphia-negative chronic yeloproliferativeneoplasms[J].ExpertRevHemato1,2011,4(6):637-55.

[4]郭子文,許曉軍,周云香.不同劑量α干擾素對64例原發性血小板增多癥的療效分析[J].中國醫藥指南,2012,10(14):194-195.

[5]鄒煦,常炳慶,杜文津,等.原發性血小板增多癥患者血栓發生與JAK2V617F基因相關性的薈萃分析[J].癌癥進展,2014,12(2):172-178.

[6]Mesa RA．Ruxolitinib,a selective Jak1 and Jak2 inhibitor for the treatment of myeloproliferative neoplasms and psomasis[J].Drug,2010,13(6):394-403.

[7]黃云燕,夏焱,郭海霞,等.干擾素α,5－AZA－CdR對白血病細胞HL－60和K562的作用[J].中山大學學報(醫學版),2007,28(3):274-278.

[8]Kiladjian JJ,Chomienne C,Fenaux P,et al.Interferonalpha therapy in bcr-abl-negative myeloproliferativeneoplasms[J].Leukemia,2008,22(11):1990-1998.

[9]Larsen TS,Moller MB,Destricker K,et al.Minimal residual disease and normalization of the bone marrow after long-term treatment with alpha-interferon2b in polycythemia vera:A report on molecular response patterns in seven patients in sustained complete hematological remission[J].Hematology,2009,14(6):331-334.

[10]Kiladjian JJ,Cassinat B,Chevret S,et al.Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera[J].Blood,2008,112(8):3065-3072.

[11]龐纓,蔡曉東,劉凌,等.干擾素－α對骨髓增殖性腫瘤JAK2V617F基因表達的影響[J].中山大學學報,2011,32(3):316-320.

[12]Tefferi A.Mutational analysis in BCR-ABL-negative classicmyeloproliferativeneoplasms:impacton prognosis and therapeutic choices[J].Leuk Lymphoma,2010,51(4):576-582.

[13]Silver RT,Vandris K,Wang YL,et al.JAK2(V617F)allele burden in polycythemia vera correlates with grade of myelofibrosis,but is not substantially affected by therapy[J].Leuk Res,2011,35(2):177-182.