心臟性猝死預測指標T波峰末間期、Tp-Te/QT比值臨床應用進展

安寧　鄒德玲

心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指由各種心臟原因引起的、急性癥狀發作后1 h內發生的突然死亡。流行病學分析結果顯示，猝死占總死亡率的10%～25%，而75%的猝死系SCD。隨著人口老齡化、冠心病發病率升高以及其他慢性心血管疾病患病人數的遞增，SCD總人數將顯著增加。SCD的主要病因包括冠心病、心肌病、遺傳性心律失常綜合征等。現在SCD的機制尚不能完全明確，且患者的死亡常常無預兆、進展迅速，沒有一種有效的指標可以準確判斷其發生。有人認為，室性心動過速進展為心室顫動和循環衰竭是SCD的主要機制，因此及早判斷患者惡性室性心律失常(malignant ventricular arrhythmia，MVA)的發生即可有效預防SCD。現就Tp-Te間期、Tp-Te/QT比值作為SCD的預測指標及其臨床應用價值的研究進展予以綜述。

1　概述

1.1　Tp-Te間期及Tp-Te/QT的機制

T波代表心室的復極，而心室肌由三種不同的心肌細胞組成——心外膜細胞、心內膜細胞和M細胞，且它們具有不同的電生理學特征。1991年由Sicouri等[1]首次提出，M細胞位于心內膜下層，對減慢速率或延長動作電位的藥物刺激敏感，M細胞通常具有最長的動作電位持續時間(action potential duration，APD)，其次是心內膜細胞，心外膜細胞最短。同時該研究認為不同心肌細胞間的APD的差異形成跨室壁復極離散度(transmural dispersion of repolarization，TDR)。心室肌作為一個異質體，在心室復極過程中容易出現復極時間和電位的不一致，即TDR，在心肌缺血缺氧、離子紊亂、結構異常、基因異常等情況下會引起心肌細胞復極紊亂，心肌細胞間出現電位差，TDR增大，引發異常電流，從而觸發心律失常[2]。2005年，Xia等[3]對豬的在體心臟研究進一步表明，心外膜的完全復極化與T波的峰值一致，M細胞的完全復極化與T波的末期一致，由此Tp-Te間期作為反映TDR的指標逐漸引起國內外學者的關注。Tp-Te間期代表心室肌的相對不應期，在此期內，心室肌興奮性逐漸恢復，但恢復速度的不同容易形成折返環，Tp-Te間期的延長說明心室肌相對不應期的延長，是TDR增加的表現，意味著更易產生折返，發生二相折返和MVA。

1.2　Tp-Te間期及Tp-Te/QT的測量方法及正常值范圍

Tp-Te間期為T波峰值至T波結束的時間。T波的峰值被定義為T波偏轉的最高振幅點(當雙峰T波時取最高峰)，T波的結束被定義為T波下降的切線與等電線相交的點。參照Gupta等[4]的方法，選擇V6導聯作為標準，因為它可以最好地反映左心室的透壁軸，如果V6導聯不適合測量時，可參照V4和V5導聯測量。而QT間期為QRS波起始至T波結束的部分。Tp-Te/QT為該導聯上的Tp-Te間期與相應的QT間期的比值。以此方法Gupta等[4]評估了60名健康人的12導聯心電圖，這些健康人的心率在60～100次/min之間變化，Tp-Te間期隨著心率的增加而呈線性下降，然而無論心率怎樣變化，Tp-Te/QT在0.1～0.25這一范圍內保持相對恒定。2013年Rautaharju等[5]的一項針對36 299例健康女性的研究進一步明確了Tp-Te間期的正常值范圍為(85±11)ms，并將其正常值的上限定義為110 ms。

1.3　Tp-Te間期及Tp-Te/QT的意義

2004年Watanabe等[6]的研究證實異常增大的TDR是MVA發生的重要指標。而2007年Antzelevitch等[7]再次證實Tp-Te間期可以作為TDR的量化指標。2017年Tse等[8]進行的一項涉及155 856例患者的薈萃分析發現，Tp-Te間期的延長與MVA或SCD風險增加呈正相關(風險增加1.14倍)，同時該分析發現，在普通人群中Tp-Te間期延長也預測了MVA或SCD的發生(風險增加1.59倍)。可見，越來越多的研究表明Tp-Te間期及Tp-Te/QT與MVA或SCD發生關系密切，Tp-Te間期及Tp-Te/QT數值越大，發生MVA或SCD的可能性越大。

2　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與SCD主要病因的關系

2.1　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與SCD的直接關系

2011年，Panikkath等[9]描述了Tp-Te間期和SCD之間的關系，他們將353例SCD患者的Tp-Te間期與342例對照組患者進行比較，發現即使在調整年齡、性別、QTc、QRS持續時間和左心室功能等指標后，Tp-Te間期也與SCD有顯著關聯。2012年，Morin等[10]調查了左心室功能障礙和ICD患者的Tp-Te間期與MVA或死亡的關系，研究顯示平均隨訪30個月后，即使糾正其他單因素預測因子后，Tp-Te間期的延長也與適當的ICD治療或死亡發生率相關。2015年的一項研究[11]對305例經過ICD植入進行初步預防的左心室射血分數(LVEF)<35%的患者進行分析，結果顯示即使在控制了各種單因素預測因子后，Tp-Te間期也獨立預測了MVA和/或死亡的聯合終點，明確了Tp-Te間期與各種人群中MVA和SCD發生的關系。

2.2　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與心肌梗死

冠心病是SCD最常見的病因，占SCD總人數的80%。引起SCD的冠狀動脈多為三支病變，常有不穩定斑塊和血栓形成，急性心肌梗死48 h內SCD的風險高達15%。Gupta等[4]通過分析32例急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的心電圖發現ST段抬高組的Tp-Te間期和Tp-Te/QT與正常對照組相比顯著增加，提示TDR顯著延長。而ST段抬高組胸前導聯Tp-Te間期和Tp-Te/QT相較非ST段抬高組的Tp-Te間期和Tp-Te/QT增大。此外，Shenthar等[12]的研究也證實了上述觀點，他們將STEMI患者與健康人相比，ST段抬高組的Tp-Te間期和Tp-Te/QT顯著延長，Tp-Te間期>100 ms及Tp-Te/QT>0.3來判斷MVA的發生敏感性為100%，其中Tp-Te/QT具有更高的特異性(83%)，且提出以Tp-Te間期>100 ms和Tp-Te/QT>0.3可預測急性ST段抬高型心肌梗死患者24 h內MVA的發生。

2.3　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與心力衰竭

心力衰竭患者經常合并室性心律失常、左心室擴張和射血分數的降低。Piccirillo等[13]對127位患者進行了為期30個月的隨訪并進行回顧性研究，發現Tp-Te間期延長與心力衰竭患者SCD發生率升高相關，并且發現Tp-Te間期延長較射血分數下降更敏感的預測了當前ACC/AHA/ESC指南認為不符合ICD植入一級預防標準患者的SCD風險。Morin等[14]對327例因嚴重左心功能不全接受ICD治療的患者進行了單因素及多因素回歸分析，發現Tp-Te間期與嚴重心功能不全患者發生MVA相關，以103.5 ms作為臨界點(敏感性85%，特異性48%)，并且指出Tp-Te間期可作為MVA和總體死亡率的獨立預測因子。

2.4　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與肥厚型心肌病

2.5　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與遺傳性心律失常綜合征

遺傳性心律失常綜合征是一組存在潛在MVA致暈厥或猝死風險的遺傳性疾病，大部分由參與調控心臟動作電位的離子通道基因突變引起，心臟結構大多正常，具有猝死高風險，是SCD少見的病因，但在小于45歲SCD人群中有較高的比例，占10%～12%。

2.5.1Tp-Te間期、Tp-Te/QT與長QT間期綜合征長QT間期綜合征(LQTS)是一種以心率矯正后QT間期(corrected QT interval，QTc)延長為特征的疾病。尖端扭轉型室速(torsades de pointes，TdP)約占SCD惡性心律失常的10%，而TdP通常發生于LQTS患者中。LQTS可分為獲得性LQTS與先天性LQTS。獲得性LQTS可由多種因素導致，如電解質異常、使用抗心律失常藥物。先天性LQTS根據其基因變異不同而分為多種亞型。絕大多數為LQTS1，LQTS2，LQTS3亞型，其中LQTS1、LQTS2為鉀通道變異，分別為KCNQ1(IKs電流)與KCNQ2(IKr)，LQTS3為鈉通道變異(SCN5A)。有研究報道LQTS1、LQTS2患者及LQTS3的男性患者中QTc>500 ms時，40歲前SCD風險高于50%。首次室性心律失常事件發生后，如無相應治療，年死亡率為20%，10年死亡率為50%[17]。Lubinski等[18]首先研究發現先天性LQTS患者的Tp-Te間期延長，并與TDR增加有關，長QT間期組的Tp-Te間期明顯長于對照組。Yamaguchi等[19]也證實，在獲得性LQTS的患者中，與QTc間期相比，Tp-Te/QT是TdP更好的預測因子，以0.28作為臨界點(敏感性80%，特異性88%)。而Gupta等[4]分析了11名先天性LQTS患者的心電圖，發現無論Tp-Te間期數值如何變化，Tp-Te/QT均保持在0.24～0.34。

2.5.2Tp-Te間期、Tp-Te/QT與Brugada綜合征Brugada綜合征為常染色體顯性遺傳，由于編碼心肌細胞鈉通道的基因突變導致心肌細胞復極時離子流發生紊亂，心電圖出現胸前導聯ST段抬高(下斜型或馬鞍型)的特征性表現。據估計，該病約占心臟結構正常猝死病例的20%，多見于東南亞，患者大多是青年男性(男女比為4 ∶1)，常在夜間或休息時發病。2006年Castro Hevia等[20]的前瞻性研究中，評估了29例Brugada綜合征患者，隨訪時間約11～108個月，Tp-Te間期延長的患者復發心臟事件的發生率明顯較高，復發患者Tp-Te間期與無事件患者Tp-Te間期分別為104.4 ms和87.4 ms，證實了Tp-Te間期對Brugada綜合征患者危險分層的效用。同時該研究還指出Brugada綜合征在結構正常的心臟中MVA發生率高，但在大多數情況下無癥狀，這也解釋了20%的SCD患者沒有結構性心臟病。2015年Maury等[21]對325例Brugada綜合征患者進行分析再次證實，伴有MVA發生患者的Tp-Te間期顯著增大(≥100 ms)。而Gupta等[4]的研究發現Brugada綜合征患者的Tp-Te/QT(0.32±0.04)也比對照組顯著升高。

2.5.3Tp-Te間期、Tp-Te/QT與短QT間期綜合征短QT間期綜合征(SQTS)也是常染色體顯性遺傳，其特點是QT間期縮短，易于發生心房和心室快速性心律失常，SCD發生率高。SQTS中觸發因素的確切性質尚不清楚，但Extramiana等[22]的試驗發現TDR增大易誘發多形性室性心動過速，而TDR的增大與Tp-Te間期顯著相關。Gupta等[4]分析SQTS患者心電圖發現，雖然這些患者的Tp-Te間期與正常對照組無顯著差異，但Tp-Te/QT與對照組相比顯著升高。這一研究表明，相比Tp-Te間期的相對延長，Tp-Te/QT是預測SQTS患者室性心律失常發生更好的指標。

3　展望

埋藏式心臟復律除顫器(implantable cardiover-ter defibrillator，ICD)是目前預防SCD最有效的治療方法之一，然而研究發現[21]，在符合ICD一級預防的患者之中，ICD終身未行使其功能的患者占相當一部分，另一方面，ICD放電治療無論是恰當還是不恰當，都會明顯降低生活質量，造成焦慮和抑郁狀態，導致日常行為的改變，因此需通過更加精準而便捷的指標來指導臨床醫生篩選出亟須ICD治療的患者。而目前的國際指南中[23]，LVEF<35%為ICD植入的主要決定因素，用于預防缺血性或非缺血性心臟病患者因左心室功能障礙突發心律失常死亡，不建議使用除LVEF和紐約心臟協會心功能分級(NYHA分級)之外的預測心律失常風險的標志物。然而，作為突發性心律失常死亡的風險標志物，低LVEF的敏感性和特異性卻很有限[24]，Stecker等[25]的研究顯示,SCD發病人數最多的是LVEF>55%這一人群，而非LVEF<35%這一大多數實驗認為的SCD高危人群。當LVEF過低時，心臟性死亡方式往往不是猝死。因此僅僅靠LVEF來篩選ICD治療患者是不足的，考慮到ICD治療的顯著效益，需要改進風險分層方法，使臨床醫生能夠更好地識別最可能發生MVA的患者而受益于這些設備。Tp-Te間期及Tp-Te/QT作為無創、快速、廣泛可及和有效的預測心律失常發生的指標，在指導ICD預防應用等臨床應用中所具有的價值得到越來越多中外專家學者的認可，本文通過大量研究結果闡述了Tp-Te間期及Tp-Te/QT與MVA發生及各種導致SCD病因的關系的臨床進展，說明Tp-Te間期及Tp-Te/QT可作為SCD的預測指標。現在SCD的機制尚不能完全明確，有必要推進將Tp-Te間期及Tp-Te/QT作為獨立預測指標或與LVEF等指標聯合用于MVA和SCD危險分層，特別是用于篩選植入ICD進行一級預防的患者的前瞻性研究，建立多因素風險預測模型以評估是否可以提高醫生預測結果的能力，并更好地分配如ICD等昂貴的資源和治療。

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