植物源活性物質對內皮細胞損傷的保護作用研究進展

梁 盈，　襲曉娟， 劉巧麗，　王 榮，　劉 穎，　林親錄

（中南林業科技大學 稻谷及副產物深加工國家工程實驗室，湖南 長沙410004）

血管內皮細胞位于血液與血管壁之間，是保護血管的屏障。內皮細胞具有選擇性屏障、細胞通透性、止血、纖溶、抗凝、血液傳輸和分泌血管活性物質的作用；還能調節血管運動張力、產生生長因子、纖維基質增生，并參與炎癥反應，影響體液平衡、血管發生以及血管通透性[1]。氧化應激、氧化型膽固醇、氧化型低密度脂蛋白、內皮細胞黏附分子、細胞因子等多種因素可使內皮細胞損傷[2]。內皮細胞損傷會導致功能障礙，癥狀主要為促凝和抗凝物質、舒張和收縮因子或生長抑制和生長促進物質的生成釋放不平衡，引起生理系統各種變化，如血小板和白細胞的黏附，進一步導致血管性疾病的發生。血管平滑肌細胞損傷極易導致多種血管性疾病，但內皮細胞可能是影響血液病理生理變化的最關鍵細胞，多種因素的綜合作用會導致內皮功能障礙，因此，內皮功能損傷是導致多種血管性疾病的關鍵因素[2]。本文作者主要總結概括了植物源活性物質在內皮細胞的損傷保護方面的研究進展。

1　植物源活性物質的分類、來源及作用

植物源活性物質是指存在于植物性食物中的生物活性物質（bioactivecompounds），對生命現象有影響的微量或少量物質，又稱植物性保護物質（phytoprotectants）， 或植物化學物（photochemical），目前研究的比較清楚的有下列幾類：

1.1　氨基酸、肽與蛋白質

氨基酸、肽與蛋白質為含有氨基和羧基的一類化合物的總稱，包括大米活性肽、谷胱甘肽及免疫球蛋白等。

研究發現，大米活性肽具有抗氧化、降血壓、免疫和抗癌等作用[3]。梁盈等[4]通過觀察和分析大米活性肽處理前后氧化損傷的血管內皮細胞的生長能力及細胞形態的變化，發現大米活性肽對過氧化氫損傷的血管內皮細胞有一定的保護作用。Yoshiyukis等[5]從酒糟中經蛋白酶處理，分離得到了血管緊張素轉換酶（ACE），作用于患有原發性高血壓的老鼠，30 h后仍有降壓效果。

谷胱甘肽（GSH）廣泛存在于植物胚芽中。目前研究已證實，GSH在DNA和蛋白質的合成、物質的運輸、酶的活性、新陳代謝及保護細胞等中起了直接或間接的作用。GSH作為許多酶反應的輔基，可清除體內過多的自由基，具有良好的抗氧化功能；它也參與體內三羧酸循環及糖代謝，并具有解毒，預防糖尿病和癌癥以及消除疲勞等作用。

1.2　功能性油脂類

功能性油脂類包括多不飽和脂肪酸、磷脂及其他復合脂質類。

目前已有研究表明，多不飽和脂肪酸中的ω-6多不飽和脂肪酸（omega-6 polyunsaturated fatty acids，ω-6 PUFAs）與人體心血管疾病的控制、免疫調節、細胞生長以及抗癌作用等息息相關。花生四烯酸（AA）具有調節血脂和血糖，預防心血管疾病的生理作用。動物試驗表明，AA能有效地降低高血糖、高血脂和高膽固醇，同時還可以降低血中丙二醛的含量，升高肝組織中超氧化歧化物酶活性，并促進生物體內脂肪代謝。從降低血膽固醇的效果，AA比亞油酸和亞麻酸強4倍，其降血脂和降血壓的作用比亞油酸和亞麻酸強[6]。

磷脂（Phospholipid）在植物界中主要存在于種子、堅果及谷物中。研究發現，大豆卵磷脂具有提高大腦活力、增強記憶力、預防脂肪肝以及抗疲勞的生理功效。秦曉健等[7]用不同劑量大豆卵磷脂作用于小鼠，對其強迫游泳時間、耐缺氧能力、血清尿素氮、血乳酸、肝糖原含量進行了試驗。結果表明，大豆卵磷脂能延長小鼠游泳時間，降低血乳酸含量，提高肝糖原含量。說明大豆卵磷脂具有抗疲勞作用。

1.3　活性多糖

活性多糖包括膳食纖維、香菇多糖、靈芝多糖、枸杞多糖、黑木耳多糖、海帶多糖、松花粉多糖等功能性成分。

膳食纖維具有非常廣泛的藥理作用，能降血糖并保護胃腸道。Panahi等[8]發現口服燕麥膳食纖維可顯著降低餐后血糖濃度。馬正偉等[9]實驗發現，大豆膳食纖維有降低體內血液中膽固醇含量，預防動脈硬化、冠心病和降血糖的作用。同時還能改善大腸功能，促進胃腸正常蠕動，從而預防便秘與結腸癌，有減肥瘦身作用。

香菇多糖（LEP）具有抗病毒、抗輻射、抗腫瘤、增強人體免疫力等多種功能[10]。柳迎華等[11]研究表明LEP具有一定的抗慢性輻射作用，能有效地保護小鼠臟器受輻射損傷。王玉紅[12]研究表明，香菇多糖在體內、外均能間接發揮抗白血病作用。香菇多糖還可提高惡性腫瘤患者的免疫功能，改善調節性T細胞的水平。

菊糖廣泛存在于桔梗植物中，具有良好的抗氧化、降血糖、降血脂作用。劉德萍等[13]通過測定菊糖抗氧化能力以及還原能力，建立人克隆結腸腺癌細胞（Caco-2）細胞模型探討其抗氧化機理，結果表明菊糖具有良好的抗氧化能力，對H2O2誘導的Caco-2細胞損傷有顯著的保護作用。

1.4　其他植源性活性物質

研究發現，藻類中的褪黑素（MT）有抗氧化、調節生物鐘功能、抗腫瘤和免疫調節的生理功效[14]。Pieri C等[15]通過實驗發現MT主要通過提供電子來清除ROS，失去電子后MT本身變成了毒性很低的吲哚陽離子，進一步增強了MT對ROS的清除能力。Negrette B等[16]給供試小鼠皮下注射 MT后，用滅活的病毒免疫小鼠，發現MT注射組的IgM抗體滴度和IL-14水平顯著升高，證明MT有提高小鼠免疫力的作用。同時，MT可以促進IL-2的合成及提高T淋巴細胞的活性。

人參皂苷Rb1是一種固醇類化合物。研究表明，人參皂苷在促進智力發育、改善血管內皮細胞功能、保護細胞損傷和抑制細胞凋亡中起了很重要的作用。Lee等[17]以腦多胺水平為指標，研究了人參皂苷Rb1對沙鼠的抗應激作用，實驗結果顯示，Rb1在束縛應激 3 min后腐胺水平明顯降低，說明Rb1在腦束縛應激過程中具有神經保護作用。

姜科、天南星科中的植物的根莖中提取的姜黃素是種天然色素，具有抗氧化、降血脂、抗癌抗腫瘤的功效。吳亞麗等[18]探討了姜黃素對大腸癌（LoVo）細胞凋亡以及相關蛋白表達的影響，用不同濃度的姜黃素溶液體外培養大腸癌細胞，實驗發現姜黃素能顯著抑制LoVo細胞生長增殖并能加速其凋亡，具有良好的抗腫瘤抗癌作用。

實驗結果表明，葉綠素具有抗誘變、抗腫瘤和抗氧化的生理功效[19]。葉綠素及其衍生物卟啉環結構易與具有多環結構的復合物以非共價鍵結合，形成一種無活性復合物失去它的攻擊性，從而減輕致癌效應[20]。Blum CA等[21]發現葉綠素還可以和DNA、mRNA及蛋白質結合，調節細胞中與分化、增殖和凋亡相關蛋白的表達；降低細胞膜對一些致癌物質的轉運能力[22]，從而具有抗誘變、抗腫瘤作用。

2　植物源活性物質對內皮細胞損傷的保護作用

2.1　植物源活性物質對高糖造成的VEC損傷的保護

植物源活性物質對高糖造成的血管內皮細胞（vascular endothelial cell，VEC） 損傷有一定的保護作用。研究證明，高糖是導致血管內皮功能障礙的主要因素之一。何勝虎通過研究發現丹參多酚酸鹽對體外高糖誘導的內皮細胞損傷具有保護作用，其作用機制可能通過保護細胞線粒體、清除活性氧、提高內皮細胞抗氧化酶體系的活力和抑制內皮素1的分泌而實現[23]。彭軍通過實驗發現高濃度葡萄糖能使血管內皮細胞血管內皮生長因子（VEGF）、mRNA和蛋白表達下調，可損傷血管內皮細胞，當歸和葡萄糖同時作用能抑制其下調，他推測當歸對高濃度葡萄糖下的血管內皮細胞保護作用可能是當歸治療糖尿病并發組織缺血性疾病的機制之一[24]。李桂林通過大量實驗得出高糖可明顯影響血管內皮細胞和頸上交感神經節mRNA和蛋白表達。甲墓蓮心堿可以下調糖尿病內皮細胞、II型糖尿病模型大鼠頸上神經和心肌中CCL5和CCR5的表達，上調糖尿病大鼠頸上神經和心肌組織DDAH1和UCHL1表達，從而增加NO的生成，減少ROS的產生，對糖尿病及其血管內皮細胞和交感神經損傷產生防治作用[25]。此外，紅芪總黃酮、黃芪注射液等植物源活性物質對高糖環境造成的VEC損傷也有獨特的保護作用。

2.2　植物源活性物質對過氧化氫造成的VEC損傷保護

植物源活性物質對過氧化氫對VEC造成的損傷有保護作用。氧化應激被認為是導致內皮細胞損傷的主要病理因素[26]。活性氧自由基是內皮細胞損傷的主要原因之一，H2O2是機體產生的活性氧，在過氧化氫條件下能分解成氧自由基，通過對生物膜中多不飽和脂肪酸的過氧化引起細胞損傷，最終形成動脈粥樣硬化斑塊。

方婧杰[27]測定了大米活性肽對自由基的體外清除能力，通過采用作為外源性自由基生成系統，建立體外培養的人臍靜脈血管內皮細胞（HUVECs）氧化損傷模型，觀察比較和分析大米活性肽處理前后血管內皮細胞氧化損傷程度，結果表明，大米活性肽對血管內皮細胞受過氧化氫氧化損傷有一定的保護作用，同時，大米活性肽可抑制HUVEC凋亡。高蒙蒙[28]實驗發現紅車軸草總黃酮對H2O2誘導的內皮細胞損傷有明顯的保護作用，H2O2可誘發ECV-304細胞產生凋亡，而紅車軸草總黃酮預處理可抑制細胞凋亡，這能與抗自由基，減輕脂質過氧化、降低Caspase-3活性及穩定性線粒體膜電位有關。潘少霞[29]發現三七總皂苷能明顯改善內皮細胞活力，改善內皮細胞分泌功能，改善細胞氧自由基清除功能，減輕血管內皮細胞缺氧再給氧損傷。此外，黑米花色苷、麥冬不同提取部位、山葡萄多酚、總丹酚酸等對過氧化氫對VEC造成的損傷均有一定的保護作用。

2.3　植物源活性物質對低密度脂蛋白、氧化型低密度脂蛋白造成的VEC損傷保護

植物源活性物質對低密度脂蛋白 （low-density lipoprotein，LDL），氧 化 型 低 密 度 脂 蛋 白（Oxidizedlow-density lipoprotein，Ox-LDL） 對 VEC造成的損傷起保護作用。LDL是血液中膽固醇重要的載體，而氧化修飾的Ox-LDL能引起內皮細胞內環境發生紊亂，致使VEC損傷，使其脂質過氧化，誘導細胞產生凋亡。田蔚[30]通過建立Ox-LDL誘導人臍靜脈血管內皮細胞氧化損傷模型，釆用MTT比色法研究5種霉菌的米渣發酵產物對存活率的影響，并探討了抗氧化活性與發酵產物的水解度、酚類物質含量、總酸含量的相關性。實驗結果表明，大米活性肽對氧化型低密度脂蛋白引起的血管內皮細胞氧化損傷有保護作用，能夠抑制內皮細胞凋亡。車文文[31]實驗得出車前子多糖（PSP）可通過穩定細胞膜的結構，使細胞免受自由基的損害，減少脂質過氧化產物丙二醛（MDA）的生成，提高細胞內SOD的活力；PSP能增強細胞的增殖活性，對Ox-LDL損傷內皮具有一定的保護作用。翟小菊[32]經試驗研究證實芍藥苷可以減少內皮細胞內氧化產物的生成，拮抗內皮細胞MDA的產生，并抑制黏附分子的生成，減輕內皮細胞的損傷，增加內皮細胞NO的合成，從而減緩動脈粥樣硬化的進程。另外，陳皮-半夏、大豆異黃酮、紅花水提物、西紅花苷等對LDL，Ox-LDL對內皮細胞損傷均有具體保護作用。

2.4　植物源活性物質對其他因素造成的VEC損傷保護

大量動物實驗研究表明，甲醛可致VEC及多組織器官氧化損傷[33]。李梓民等經研究發現茶多酚可提高VEC抗氧化酶活性，抑制NF-κB表達，減少NO產生，減輕脂質過氧化作用進而拮抗甲醛對VEC氧化損傷，從而保護VEC[34]。高半胱氨酸（Hcy）是一種含硫基氨基酸，為體內管內VEC損傷的危險因素。有研究證實，大蒜素可明顯降低大鼠血清Hcy水平。郝媛媛在此基礎上發現大蒜素可增強細胞的抗氧化能力，對VEC的保護作用在一定濃度內有效，小（大蒜素 10 μg/mL+Hcy 5 mmol/L 培養液）、中（大蒜素20 μg/mL+Hcy5 mmol/L培養液）劑量可明顯降低Hcy對VEC的損傷，有效防止高半胱氨酸血癥[35]。大劑量腎上腺素（Adr）可導致血管強烈收縮，引起血壓升高和血液剪切應力的改變，對血管壁產生機械損傷。魯波等通過血管內膜形態學觀察和血漿培養液血管性血友病因子 （von Willebrand factor，vWF）水平檢測，發現海帶多糖具有保護VEC的作用，進而維護了VEC止血與抗血栓功能平衡，從而能夠抑制血栓形成[36]。

3　植物源活性物質對內皮細胞損傷保護的作用機理

植物源活性物質對內皮細胞損傷有明顯的保護的作用，其作用機理在大量的實驗研究中可以體現。Ding Y等[37]通過抗氧化機制研究鞣花酸（EA）對血管內皮功能障礙和動脈粥樣硬化的影響，發現鞣花酸能顯著改善內皮依賴性血管舒張和衰減HOCl誘導的血管內皮功能障礙。Zhou P[38]通過建立乳鼠的鼠腦微血管內皮細胞細胞收集和VIII因子損傷模型，丹紅注射液（50、100 mL/L）能顯著對抗缺氧誘導的損傷，提高細胞內SOD活性，降低MDA水平。結果表明，丹紅注射液在保護缺氧損傷的鼠腦微血管內皮細胞起著重要的作用，其機制可能與細胞抗氧化能力的增強、炎癥反應的抑制及細胞凋亡有關。Li M[39]研究了茶多酚對血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的影響，探討茶多酚對人血管內皮細胞的保護作用。結果發現，茶多酚對血管緊張素Ⅱ誘導的內皮素分泌有抑制作用，改善了血管緊張素Ⅱ誘導細胞內鈣離子濃度和線粒體膜電位的變化。這項研究表明，茶多酚可有效調節內皮素、細胞內鈣離子濃度與血管內皮細胞線粒體膜電位，來保護血管內皮細胞免受損傷。植物源活性物質對各種內皮細胞損傷的保護機制見表1，綜上所述，植物源活性物質保護血管內皮細胞損傷的機理，在于它們能影響血管緊張素、細胞內離子濃度和血管內皮表面的酶的含量水平，同時抑制細胞凋亡，從而改善血管內皮的功能，減少血管內皮功能障礙。

表1　植物源活性物質對內皮細胞不同損傷的保護機制Table 1　Protective mechanism of botanical activesubstances on different injury of endothelial cells

4　內皮細胞的國內外研究

血管內皮細胞是位于血管內壁表面的單層細胞，與血液直接接觸。VEC可產生和分泌許多血管活性物質，對各種刺激做出反應，調節血管舒張和收縮，參與維持機體組織穩態，在血細胞激活和遷移等生理病理過程中發揮著重要作用[40]。VEC能夠參與血管的形成，調節血管內外大分子和炎癥細胞的交換，VEC可以分泌許多與造血有關的細胞因子，極大地促進了造血干細胞、祖細胞和造血調控機制的研究[41]，當VEC受到損傷后，其功能失衡可導致動脈粥樣硬化、高血壓等心腦血管病發生，

然而當前已知的植物源活性物質并不多，而且現在有關植物源活性物質保護內皮細胞損傷的研究的作用機理大部分都只停留在表觀現象，比如細胞形態、細胞生存活力等，而較少研究其中深層現象，例如DNA、RNA以及信號通路等。因此，廣泛從植物中提取生物活性物質進行實驗研究具有良好的應用前景，也將對血管炎疾病的防治提供參考價值。

5　展　望

目前，通過植物源活性物質對內皮細胞損傷進行保護有良好的的發展趨勢，對內皮細胞具有損傷保護作用的植物源活性物質并不多，其中有些植物生物活性物質的作用機理尚不清楚，對損傷的內皮細胞具有保護作用的未知植物生物活性物質有很大的研究潛力，因此，關于內皮細胞損傷保護方面，從植物中提取生物活性物質進行試驗研究具有良好前景。相信在不久的將來與植物源活性物質相關的研究會越來越全面，使其運用于醫學生物學成為必然趨勢，在醫療救助方面發揮關鍵的生理作用。

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