NLR、LMR和PLR與食管鱗癌患者預后的關系

楊 柳,盧高峰,劉宗文,劉 超,唐芙愛

食管癌是我國最常見的消化道腫瘤之一，死亡率為16.77/10萬，居惡性腫瘤死亡率的第4位[1]。我國食管癌病理類型以鱗癌為主，比例超過90%[2]。人體的免疫狀態和炎癥反應與腫瘤的發生發展有關，較高的全身炎癥反應往往是預后不良的標志，中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、淋巴細胞-單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)和血小板-淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)是反應全身炎癥反應的評價指標，已經被證實與多種癌癥的預后有關[3-7]。該文立足實際，以現有的醫學研究文獻為基礎，用統計學方法，提高樣本量，對既往關于外周血中NLR、PLR和LMR在食管鱗癌患者預后預測中的價值的研究進行證實、修訂與完善。以求提高預后判斷的準確性，指導其術后隨訪及治療。

1 材料與方法

1.1病例資料收集2005年1月～2010年12月在鄭州大學第二附屬醫院消化內科、胸外科、腫瘤科等科室接受治療、且隨訪至死亡或隨訪結束的符合篩選標準的食管鱗癌患者1 601例。入選標準：組織學確診的食管鱗癌患者。排除標準：確診時存在感染；確診前2周使用過促白細胞生成藥；確診前2周輸血及獻血；有除食管癌外其他嚴重基礎疾病及激素應用的。其中男964例，女637例，年齡30～92歲，中位年齡67歲。

1.2研究內容收集1 601例食管癌患者的NLR、LMR、PLR、性別、年齡、食管癌分期、腫瘤標志物Cyfra21-1和鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)等資料進行統計分析。

1.3隨訪以病歷或電話等方式進行隨訪，記錄隨訪結束時患者的生存狀態。以食管癌相關死亡及>80個月為事件終點，全部生存時間為0～80個月，中位生存時間為44.93個月。

1.4統計學處理采用IBM SPSS Statistics 21統計軟件進行分析。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的約登指數(Youden's Index)確定界值。χ2檢驗分析各組間的差異。Kaplan-Meier法可以對生存期進行對比并繪出生存曲線，Log-rank檢驗則用來驗證生存曲線;Cox比例風險回歸模型可對影響預后的因素進行生存風險評估。檢驗水準α=0.05，雙側。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1食管鱗癌患者的NLR、PLR和LMR與一般資料的關系根據患者初治前外周血血常規結果計算NLR。NLR的極值為0.67～13.67，根據患者NLR值及生存期的長短(>60個月為預后較好)繪制NLR預測食管鱗癌預后的ROC曲線，確定NLR界值為2.46。將全部患者分為兩組:NLR≥2.46為高NLR組(288例)，NLR<2.46的患者為低NLR組(1 313例)。高NLR組和低NLR組患者的一般資料比較，食管癌分期組差異有統計學意義(P=0.016，表1)。

同樣方法計算LMR。ROC曲線分析結果，本研究將臨界值定為3.88。將全部患者分為兩組:LMR≥3.88為高LMR組(828例)，LMR<3.88的患者為低LMR組(773例)。高LMR組和低LMR組患者的一般資料比較，食管癌分期組及Cyfra21-1和SCCA水平組差異有統計學意義(P<0.001，表1)。

同樣方法計算PLR。PLR的極值為34.12～498.67，ROC曲線分析界值為200.26時，分為兩組:PLR≥200.26為高PLR組(533例)，PLR<200.26的患者為低PLR組(1 068例)。高PLR組和低PLR組患者的一般資料比較，食管癌分期組差異有統計學意義(P=0.041，表1)。

2.2食管鱗癌患者的NLR與預后的關系運用Kaplan-Meier分析方法對食管鱗癌患者不同分組的NLR的生存期進行比較并繪制生存曲線，全組患者5年生存率為42.04%。其中高NLR組患者5年生存率為19.10%，低NLR組患者為47.07%，差異有統計學意義(P<0.001)。見圖1。

圖1 高NLR組和低NLR組食管鱗癌患者的生存曲線

2.3食管鱗癌患者的LMR與預后的關系運用Kaplan-Meier分析方法對食管鱗癌患者不同分組的LMR的生存期進行比較并繪制生存曲線，全組患者5年生存率為42.04%。其中高LMR組患者5年生存率為57.00%，低LMR組患者為26.00%，差異有統計學意義(P=0.006)。見圖2。

2.4食管鱗癌患者的PLR與預后的關系運用Kaplan-Meier分析方法對食管鱗癌患者不同分組的PLR的生存期進行比較并繪制生存曲線，全組患者5年生存率為42.04%。其中高PLR組患者5年生存率為40.15%，低PLR組患者為42.98%，差異無統計學意義。

2.5其他因素對食管鱗癌患者預后的影響運用單因素分析結果顯示，性別、年齡、是否為食管早癌也均是患者預后的影響因素(P<0.05)。見表2。

表1 患者一般臨床資料與NLR、LMR和PLR分布(n=1 601,n)

表2 食管鱗狀細胞癌患者預后影響因素的單因素分析結果

2.6Cox回歸分析運用Log-rank檢驗對上述指標的生存曲線進行檢驗，提示是PLR的生存曲線存在較為明顯的交叉，差異無統計學意義。對預后有統計意義的指標為性別、年齡、食管癌分期、Cyfra21-1和SCCA水平與NLR和LMR。而前文分析是否為食管早癌、Cyfra21-1和SCCA水平與NLR和LMR是有關系的，而NLR和LMR存在相關值淋巴細胞計數，遵循COX分析的自變量應當相互獨立的原則，選取NLR和LMR分別納入COX回歸分析。結果顯示，性別、年齡、NLR和LMR是影響患者預后獨立影響因素(P<0.05)。見表3、4。

圖2 高LMR組和低LMR組食管鱗癌患者的生存曲線

3 討論

在過去的幾十年中，雖然在食管癌的分期、診斷、手術技術及綜合治療方面都取得了較大的進步，但是總體5年生存率仍然較低。如何判斷患者預后，從而實現個體化治療來提高患者的生存時間，是目前函需解決的問題。

性別、年齡、TNM分期、腫瘤標志物等一直是臨床上常用的食管癌預測因素。根據一項目前我國發布的最大規模的腫瘤5年生存隨訪數據，本次研究證實上述指標均為食管鱗癌患者預后因素，并以此為基礎進行其他預后指標的探討。

表3 食管鱗狀細胞癌患者預后影響因素的Cox多因素回歸分析結果

表4 食管鱗狀細胞癌患者預后影響因素的Cox多因素回歸分析結果

目前臨床上比較成熟的觀點是：腫瘤與周圍組織中的慢性炎癥反應導致的淋巴浸潤是引起腫瘤最主要的原因。與傳統的腫瘤標志物相比，NLR、LMR和PLR具有靈敏度和特異度較高、經濟、檢測簡單、易于被廣大患者所接受等優點。

國內外相關研究[8-12]顯示：① 中性粒細胞釋放的一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子α、活性氧ROS和白介素-1β能夠促進結腸炎相關的結腸癌發生。活性氧和髓過氧化物酶可誘導肝癌和肺癌的發生。此外，中性粒細胞產生的前列腺素E2、細胞因子和趨化因子(如白介素-1Iβ、白介素-8和白介素-12)、蛋白酶等，均可通過不同機制促進腫瘤的生長和侵襲。中性粒細胞還可通過表達更高水平的促血管生成物趨化因子受體-4，血管內皮生長因子和明膠酶B/基質金屬蛋白酶9 RNA，促進腫瘤血管生長。② 腫瘤進展期吞噬細胞的MI型向M2型，即腫瘤相關吞噬細胞的轉化越多，具有腫瘤促進作用的腫瘤相關巨噬細胞通過多種機制調控腫瘤微環境，包括調節衰老，促進細胞外基質重塑，促進細胞增殖、演進，血管和淋巴管生成。循環中的單核細胞水平可能反映了腫瘤相關巨噬細胞的形成或存在水平。③ 淋巴細胞在細胞介導的免疫調節功能可以破壞殘存的惡性腫瘤細胞和相關的微轉移灶。④ 血小板中的血小板反應因子的釋放有助于惡性腫瘤的血行播散。

3.1NLR本研究證實了這一指標作為預測食管癌患者預后的可靠性，其升高組的生存期明顯低于降低組，且為食管癌預后的獨立危險因素。并且對比與其他類似研究300例作用的樣本量，本研究從大樣本出發，做ROC曲線確定的臨界值NLR=2.46更有臨床價值。高NLR組患者5年生存率為19.10%，低NLR組患者為47.07%，差異有統計學意義(P<0.001)。單因素分析提示NLR為影響總生存的預后因素，多因素分析提示NLR為影響總生存的獨立預后因素，與食管癌的預后呈負相關性。提示NLR有作為食管鱗癌患者的預后價值。且研究還顯示了NLR與腫瘤的分期具有相關性。

3.2LMR本研究對1 601例食管癌患者進行劃分，做ROC曲線確定的臨界值，將LMR劃分為<3.88及≥3.88組，高LMR組患者5年生存率為57.00%，低LMR組患者為26.00%，差異有統計學意義(P=0.003)。單因素分析提示LMR為影響總生存的預后因素，多因素分析提示LMR為影響總生存的獨立預后因素，與食管癌的預后呈負相關性。提示LMR有作為食管鱗癌患者的預后價值。且研究顯示LMR的變化與食管鱗癌分期的變化及腫瘤標志物Cyfra21-1和SCCA的水平有相關性。

3.3PLR本組患者的預后分析卻未見到類似證據，高水平PLR組的5年生存率與為40.15%，與低PLR組的42.98%相比，雖然有所降低，但經檢驗，差異無統計學意義。示PLR與腫瘤的分期具有相關性。

本研究與以往研究的不同在于：作為大樣本分析探討了NLR、PLR和LMR與食管鱗癌預后的關系，相較于其他同類研究對總體更具有代表性，從而盡可能保證了推算結果的精確度和可靠性，本研究更接近真實情況，減少了抽樣誤差。

本研究證實高NLR組的5年生存率明顯低于低NLR組，LMR相反，明確NLR=2.46、LMR=3.86是預后不良的分界點，提示NLR升高和LMR降低可以作為不依賴腫瘤分期的指標預測食管鱗癌患者的預后。

本研究的不足在于：僅以淋巴結轉移為界，討論了早期和晚期患者炎癥細胞的表達情況，分期較簡單。尚缺乏能夠進一步的研究以闡釋其炎癥細胞與腫瘤關系的具體機制。

綜上所述，NLR、LMR可以作為評估食管鱗癌患者預后的一種輔助手段；PLR對食管鱗癌預后的影響不大。

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