加減薯蕷丸治療輕中度腎精虧虛證老年期癡呆的磁共振波譜研究

譚子虎，柳弘漢，潘海松，宋 陽，羅遠超

(1.湖北省中醫院老年病科，湖北 武漢 434000；2.湖北中醫藥大學，湖北 武漢 434000；3.湖北省中醫院放射科，湖北 武漢 434000)

老年期癡呆是指65歲以上老年人出現的持續認知功能下降疾病，表現為記憶力、計算能力、思維能力、語言能力、定向力和情感的障礙以及人格的改變，患者常伴有日常生活能力的下降[1]，給社會和家庭造成了巨大的負擔。臨床上老年期癡呆，主要包括血管性癡呆(vascular dementia, VD)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)和混合型癡呆。西醫一般認為AD和VD具有不同的發病過程和病理基礎，一般作為獨立疾病的研究,但二者在發病和治療中又存在諸多共性[2]。中醫學研究表明，VD和AD在癥狀、病因、病機上有諸多相似之處。故本研究以老年期癡呆為研究對象，運用磁共振波譜技術(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)聯合神經心理學評價的方法，觀察加減薯蕷丸對老年期癡呆不同種類、同一中醫證型的療效。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 ①癡呆的診斷標準按照《精神疾病的診斷和統計手冊》第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders，fourth edition, DSM-Ⅳ)中癡呆的診斷標準[3]。②VD的診斷按照美國國立神經疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會制定的很可能VD的診斷標準[4]。③AD的診斷參照2011年美國國立衰老研究所和阿爾茨海默病學會制定的很可能AD的診斷標準[5]。④中醫腎精虧虛證診斷參照2002年版《中藥新藥臨床指導原則》[6]中證候診斷標準，診斷符合腎精虧虛證。主癥：智能減退，腰膝酸軟，倦怠思臥；次癥：表情呆板，思維遲鈍，善驚易恐，腦轉耳鳴，步履沉重，行走艱難，小便失禁，大便自遺等。

1.2 納入標準 ①符合上述診斷標準；②老年期癡呆患者，臨床癡呆評定量表[7]評分為1～2分；③年齡65～85歲；④老年期癡呆患者，簡易智能精神狀態檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)評分，文盲者MMSE評分≤19，小學文化者MMSE評分≤22，中學或以上文化者MMSE評分≤24；⑤健康老年人為與老年期癡呆患者相匹配的，無認知功能受損的受試者；⑥受試者及監護人愿意參與本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①患有匹克病、帕金森病、亨廷頓病等能夠引起認知功能下降的其他疾病者；②伴有嚴重的失語、失用或伴有精神癥狀，影響研究過程者；③合并嚴重的心、肺、肝、腎、內分泌及造血系統疾病者；④對本研究用藥過敏者。

1.4 一般資料 選擇來源于湖北省中醫院2015年12月至2017年4月門診部及住院部符合納入標準的VD患者和AD患者各20例。在實驗過程中，VD組脫落2例，AD組脫落3例。另外從湖北省中醫院周邊社區，納入健康老年人20例作為對照組。VD組：女8例，男12例；年齡(69.65±4.40)歲；受教育年限(9.85±2.37)年。AD組：女10例，男10例；年齡(71.35±4.70)歲；受教育年限(10.10±2.55)年。對照組：女10例，男10例；年齡(70.00±5.05)歲；受教育年限(9.95±2.52)年。3組受試者性別、年齡、受教育年限比較，差異均無統計學意義(性別：χ2=0.54，P=0.77；年齡：F=0.72，P=0.49；受教育年限：F=0.05，P=0.95)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 老年期癡呆患者，在針對其他原有疾病治療基礎上，口服加減薯蕷丸(由山藥、熟地黃、制何首烏、黨參、白芍、當歸、遠志、石菖蒲、川芎、炒白術、茯苓、杜仲、枸杞子、五味子共14味中藥煎液濃縮而成)，每次溫服15 mL，早晚各1次，共服用12周。該藥由湖北省中醫院藥事部制劑中心制備，制成合劑。對照組不予加減薯蕷丸服用。

2.2 觀察指標

2.2.1 神經心理學及生活能力評價 采用MMSE評估認知功能，采用日常生活能力量表(activities of daily living, ADL)[7]評估生活活動能力，由不同的研究人員于治療前后各記錄1次。

2.2.2 中醫證候療效評價 采用癡呆證候分型量表(syndrome differentiation scale for dementia, SDSD)[8]，由不同的研究員在治療前后各觀察記錄1次，計算中醫證候得分。

2.2.3 磁共振波譜檢查 所有納入的受試者干預前及老年期癡呆患者干預后各進行1次1H-MRS檢查(采用GE Signa 1.5T掃描儀，采用標準8通道頭顱線圈)。①所有受試者先行常規MRI掃描(橫軸位T1WI:TR/TE=2 000/20.1 ms；T2WI:TR/TE=3 500/104 ms；視野(fov)240 mm×240 mm，層厚5 mm，層距1.25 mm)。②1H-MRS掃描：所有受試者均在12:00-14:00內進行1H-MRS掃描，以排除生物節律干擾[9]。以橫軸位T2WI為定位像，采用二維多體素波譜成像采集方式，選擇點分辨自旋回波序列。感興趣區選擇雙側額葉，避開病灶及骨質、腦脊液等結構。儀器自動勻場、抑水后開始掃描。掃描參數：TR/TE/NEX=1 000 ms/144 ms/1，矩陣(MS)=18×18，采集時間為328 s。 ③數據處理：掃描完成后，初級數據由自帶工作站經傅立葉轉換獲得波譜圖像。測定N-乙酰天門冬氨酸(N-aspart-acetyl，NAA)、膽堿復合物(choline，Cho)、肌酸(creatine，Cr)等的峰下面積，自動計算NAA/Cr及Cho/Cr比值。全部數值選取皆由同一名有經驗的醫師完成。

2.2.4 安全性指標 包括血常規、尿常規、大便常規、肝功能、腎功能、心電圖，在治療前后各檢查1次。

3 結果

3.1 3組治療前后MMSE、SDSD、ADL評分比較 VD組和AD組治療前MMSE、SDSD評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療前ADL評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，VD組和AD組治療前MMSE評分均明顯下降(P<0.05)，SDSD、ADL評分明顯上升(P<0.05)。與治療前比較，VD組和AD組治療后MMSE、SDSD評分均明顯改善(P<0.05)，ADL評分未見明顯改善(P>0.05)。AD組、VD組治療前后MMSE、SDSD、ADL評分差值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

3.2 3組顱腦磁共振波譜比較 與對照組比較，VD組和AD組治療前左右額葉NAA/Cr和Cho/Cr均發生明顯變化(P<0.05)；VD組右側額葉NAA/Cr明顯低于AD組(P<0.05)。與治療前比較，VD組和AD組左右額葉NAA/Cr均顯著上升，差異具有統計學意義(P<0.05)，而左右額葉Cho/Cr的變化均無統計學意義(P>0.05)；AD組、VD組治療前后左右額葉NAA/Cr、Cho/Cr差值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 3組治療前后MMSE、SDSD、ADL評分比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

表2 3組左右額葉NAA/Cr、Cho/Cr比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與VD組比較，#P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

3.3 不良反應觀察 VD組和AD組患者在治療過程中均未見不良反應，治療前后安全性指標均未見異常改變。

4 討論

VD和AD都以認知功能下降為主要臨床表現。中醫學雖然對老年期癡呆并無專門的論述，但其散見于“呆病”“癡呆”“文癡”“善忘”等病證中。早在《素問·調經論》就有“血并于下，氣并于上，亂而善忘”，從氣血逆亂和臟腑功能減退來討論本病。后世醫家逐步完善了對癡呆的認識，認為情志不暢、腎精不足、脾胃虛弱、痰濁蒙竅、瘀血阻絡是導致癡呆的主要病因病機。

現代研究通過流行病學調查和文獻分析，同樣認為腎虛、痰濁、血瘀是VD和AD的共同基本病機，腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻絡證是癡呆的典型證候[10]。

這些相同的癥狀、相同的病因病機、相同的證型是老年期癡呆異病同治的理論基礎。

《辨證錄》曰：“不去填腎中之精，則血雖驟生，而精乃常涸，但能救一時之善忘，而不能冀長年之不忘也。”腎中精氣的充盈與否影響人體的生長發育和衰老。“腎為先天之本，腎藏精生髓，上充于腦，腦為髓海”是中醫學基礎理論對腎腦之間生理聯系的認識。

痰是機體內水液代謝異常的病理性產物。瘀血是離經之血或是血流不暢，運行受阻，郁積于經脈或臟腑之血。唐容川《血證論》曰：“須知痰水之壅，由瘀血使然。”臟腑功能失調，氣血運行不利，津液輸布不調，瘀阻脈絡亦可導致血瘀。因此痰瘀二者常相互影響，易致痰瘀同病。

加減薯蕷丸由山藥、熟地黃、制何首烏、黨參、白芍、當歸、遠志、石菖蒲、川芎、炒白術、茯苓、杜仲、枸杞子、五味子共14味藥物組成。既往研究[11]表明，加減薯蕷丸可以有效提高非癡呆型血管性認知障礙(vascular cognitive impairment of none dementia，VCIND)患者的認知功能水平及改善其伴隨癥狀，且對腎精虧虛、瘀血阻絡、痰濁阻竅三型VD患者的認知功能都有改善。本研究表明，加減薯蕷丸對輕、中度老年期癡呆患者的認知功能具有改善作用，且對于AD和VD患者改善程度無明顯差異。另一方面，其可以改善老年期癡呆患者的伴隨癥狀，兩組間改善程度差異無統計學意義。但是，其未能明顯改善患者ADL評分，特別是對于VD患者，可能是因為VD患者腦卒中所致的肢體功能下降導致的。

方中熟地黃、何首烏、五味子、杜仲、枸杞子填精益髓、養血滋陰，針對本病腎精虧虛的根本病機。脾胃為后天之本，水谷之精依賴脾胃的運化，患者脾胃虛弱，運化不利，腦竅失于氣血津液的濡養。方中黨參、炒白術、茯苓、山藥健脾益氣，一方面使氣血得以化生，濡養腦竅；另一方面使脾運濕化，生痰乏源。瘀血和痰濁是VD的另外兩大病機，川芎、當歸、白芍補血活血；石菖蒲、遠志化痰寧心開竅。全方補腎健脾填精為主，兼以活血化痰開竅，補瀉兼施，相得益彰，共奏扶正祛邪之功。

1H-MRS是利用磁共振原理及化學位移作用進行的一系列特定化合物定性定量分析的一種方法。一般認為在不同代謝條件下Cr總量是恒定的，因此，可將其作為參照波峰進行比較。NAA主要在神經細胞線粒體內合成,存在于神經細胞胞體及其軸突內,一般認為可以反映神經細胞的數量和功能狀態[12]。本研究結果表明，治療前AD和VD患者的NAA/Cr值較對照組均明顯下降，與大多數研究結果相同，提示AD和VD都存在一定程度的神經細胞丟失。而AD與VD患者NAA/Cr值下降程度是否不同，不同研究的結果存在差異。郭忠偉等[13]研究表明，在前后扣帶回，AD與VD患者NAA/Cr值的差異無統計學意義。陳雙慶等[14]以側腦室旁白質為研究對象，結果表明AD與VD患者NAA/Cr值的差異無統計學意義。而WATANABE等[15]研究表明，VD患者在白質區NAA較AD患者下降更明顯。本研究顯示，在右側額葉VD組較AD組下降更明顯，且差異有統計學意義，但在左側額葉下降程度的差異無統計學意義。這些研究結果值得進一步探索。

有學者認為，因為1H-MRS可重復性高,檢查結果相對可靠,所以采用1H-MRS檢測NAA，用于藥物療效的監測[16]。本研究也嘗試把NAA/Cr值作為指標之一。經過12周加減薯蕷丸治療后，AD組和VD組患者雙側額葉NAA/Cr值均見顯著上升，提示加減薯蕷丸改善老年期癡呆患者認知功能可能與促進神經細胞修復有關。但兩組患者治療前后NAA/Cr差值的差異無統計學意義。這與兩組量表改善程度的差異無統計學意義相吻合。

Cho主要由游離膽堿、甘油磷酸膽堿及磷酸膽堿組成，反映腦內總膽堿量。VD患者1H-MRS檢查Cho/Cr值的變化存在爭議。本研究發現，在雙側額葉白質，VD和AD患者Cho/Cr值較對照組明顯上升，而兩者差異無統計學意義，與部分研究結果相同[17]。但也有研究表明Cho/Cr值與正常人群的差異無統計學意義。如丁萍等[18]研究表明，在雙側顳頂葉VD、AD與正常者Cho/Cr值的差異無統計學意義。可能是因為Cho波峰是多種物質復合的產物，在老年期癡呆不同時期，各物質含量波動造成的，需要進一步的探索。

本研究采用1H-MRS聯合神經心理學量表，評價加減薯蕷丸對老年期癡呆患者的治療效果。結果表明，加減薯蕷丸能夠安全有效地改善老年期癡呆患者的認知功能，對于AD和VD患者，其認知功能改善程度的差異無統計學意義。其作用機制可能與促進神經細胞的修復有關,值得進一步探索。

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