兩種不同封堵器對(duì)不明原因腦卒中合并大量右向左分流患者卵圓孔未閉的療效對(duì)比

劉文娟,張玉順,成革勝,杜亞娟,何璐,王星燁,謝學(xué)剛

盡管經(jīng)過徹底的檢查和評(píng)估，仍有30%～40%的年輕腦卒中幸存者找不到確切的病因[1]。在普通人群中卵圓孔未閉（PFO）的發(fā)生率約為25%[2]，而在不明原因腦卒中（CS）患者中PFO發(fā)生率達(dá)34%～77%[3，4]，反常栓塞可能是其病因。CLOSURE Ⅰ、RESPECT和PC試驗(yàn)3大隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[5-7]陰性結(jié)果的公布，引發(fā)了醫(yī)學(xué)界對(duì)于封堵PFO是否優(yōu)于藥物治療的激烈爭(zhēng)議。如何甄別出高危PFO，使封堵PFO真正為患者帶來獲益，成為大家的關(guān)注焦點(diǎn)。

早期公布的RESPECT研究亞組分析顯示，PFO伴大量右向左分流（RLS）患者有更好的治療效果，獲益更明顯，這與流行病學(xué)研究相一致。2015年美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療（TCT）學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)布了RESPECT研究的5年隨訪結(jié)果，其亞組分析仍表明，大量RLS的患者封堵PFO后CS發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降75%，從而認(rèn)為大量RLS的PFO患者從封堵治療獲益更大。但至今尚無大量RLS的PFO患者的相關(guān)研究。本研究旨在觀察CS合并大量RLS的PFO患者是否能從PFO封堵治療中獲益，并對(duì)比兩種不同封堵器的療效。

1 資料與方法

病例資料：于2013-05至2016-08期間納入西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院123例診斷為CS合并大量RLS的PFO患者。所有患者行PFO封堵術(shù)，其中男性75例（61.0%），平均年齡（48.2±12.8）歲；Cardi-O-fix PFO封堵器組80例，Amplatzer PFO封堵器組43例。兩組患者在性別構(gòu)成、年齡和危險(xiǎn)因素等方面均無明顯差異（表1）。

表1 兩組患者的基線臨床資料[例(%)]

CS通過計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）、磁共振成像（MRI）或腦血管造影等影像學(xué)檢查和3位神經(jīng)病學(xué)專家診斷；應(yīng)用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）或經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）診斷PFO，大量RLS則通過經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影（cTTE）和（或）經(jīng)顱多普勒右心聲學(xué)造影（cTCD）識(shí)別，如正常呼吸或Valsalva動(dòng)作后左心房出現(xiàn)簾幕狀微氣泡、心腔渾濁則診斷為大量RLS。懷疑PFO相關(guān)的CS、經(jīng)合適的腦影像學(xué)檢查（CT、MRI或腦血管造影）及神經(jīng)內(nèi)科專家評(píng)估后，需接受24～72 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)、頸動(dòng)脈超聲、下肢血管超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查（血液高凝狀態(tài)的監(jiān)測(cè)、腫瘤相關(guān)腦栓塞的篩查），排除陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)、頸動(dòng)脈狹窄、腔隙性腦梗死等不需要介入封堵的病例。

超聲流程：超聲心動(dòng)圖采用GE-vivid7彩色多普勒超聲系統(tǒng)（General Electric Corporation, Norfolk,Virginia），使用探頭頻率2～4 MHz的TTE和探頭頻率為4～7 MHz的TEE。所有患者術(shù)前常規(guī)行TTE檢查，圖像不滿意者加做TEE，多切面觀察PFO形態(tài)、大小及結(jié)構(gòu)特征，除外引起腦卒中的其他心源性因素。cTTE符合PFO-RLS的半定量分級(jí)[8]Ⅲ級(jí)即左心房幾乎充滿微泡、心腔渾濁，為大量RLS；cTCD（DWL MultidopX, ScanMed Medical, Gloucestershire,United Kingdom）采用微泡數(shù)量分級(jí)雙側(cè)標(biāo)準(zhǔn)[9]，符合Ⅲ級(jí)即栓子信號(hào)呈簾狀或淋浴型為大量RLS。制備的激活生理鹽水包括8 ml生理鹽、1 ml空氣、同時(shí)回抽1 ml血液，將生理鹽水、血液、空氣在兩支注射器間來回推注不少于20次，促使空氣與含有血液的生理鹽水充分混合，制備好后立即“彈丸式”注射，選擇心尖四腔切面，觀察靜息狀態(tài)下右心顯影后及Valsalva動(dòng)作停止后左心有無微氣泡顯影及顯影的量，一般至少2次，觀察3～5個(gè)心動(dòng)周期[10]。

封堵器及封堵方案：根據(jù)患者卵圓孔的解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及個(gè)人意愿，選用Cardi-O-fix（北京華醫(yī)圣杰醫(yī)療公司生產(chǎn)）或Amplatzer（AGA Medical/St.Jude Medical,St.Paul,Minnesota）PFO封堵器，兩種封堵器結(jié)構(gòu)及特性類似，Amplatzer PFO封堵器型號(hào)有：18/18 mm、18/25 mm、30/30 mm和25/35 mm 4種型號(hào)，Cardi-O-fix PFO封堵器另有25/25 mm型號(hào)。大多數(shù)簡(jiǎn)單PFO基本可以用25 mm封堵器；復(fù)雜PFO，亦有相當(dāng)比例可以選擇25 mm封堵器，如用力不大就將左心房傘拉入右心房，則需35 mm封堵器，無論選擇何種封堵器，都要考慮左、右盤與主動(dòng)脈的關(guān)系，以防密切接觸，防止發(fā)生主動(dòng)脈侵蝕。所有的封堵器植入由同一有經(jīng)驗(yàn)的操作者實(shí)施。術(shù)前48 h口服阿司匹林3～5 mg/kg、氯吡格雷75 mg，每日1次，術(shù)前1 h可預(yù)防性抗生素。局部麻醉后行股靜脈穿刺，送入動(dòng)脈鞘管，推注肝素后右心導(dǎo)管行右心房或卵圓窩造影，了解PFO形態(tài)、大小，同時(shí)定位，在透視和超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)下植入封堵器并觀察有無右向左分流，手術(shù)成功后撤出鞘管，壓迫止血。術(shù)后低分子肝素10 U/（kg·h）或皮下注射 4 000～5 000 U，2次/d，共48 h，口服阿司匹林3 mg/（kg·d），6個(gè)月；氯吡格雷50～75 mg/d，3個(gè)月。

隨訪：術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月隨訪，此后每年隨訪。每次隨訪均需行動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)、TTE及cTTE檢查，明確是否存在心房顫動(dòng)、封堵器栓塞，并了解術(shù)后RLS情況。如果PFO完全封堵無殘余的RLS，需第2次復(fù)查證實(shí)。術(shù)后心血管和神經(jīng)科至少2位專家隨訪，通過患者到訪、填寫調(diào)查問卷詢問復(fù)發(fā)性腦血管事件及術(shù)后有無相關(guān)并發(fā)癥。懷疑復(fù)發(fā)性腦血管事件的患者由3名獨(dú)立的神經(jīng)病學(xué)專家根據(jù)癥狀、體征進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。隨訪至2017-02-28。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0.1版進(jìn)行。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量結(jié)果表達(dá)應(yīng)用（±s），分類變量的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。殘余分流的等級(jí)資料比較采用非參數(shù)的秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)）。P值＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的基線超聲特征和手術(shù)情況（表2）：Cardi-O-fix PFO封堵器組與Amplatzer PFO封堵器組房間隔瘤分別有11例（13.8%）和9例（20.9%），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.303）；兩組的PFO直徑也無顯著差異[（2.20±0.73）mm vs （2.10±0.63）mm，P=0.676]。123例均達(dá)到手術(shù)成功，即無住院期間嚴(yán)重不良事件的封堵器植入，1例應(yīng)用Cardi-O-fix PFO封堵器（型號(hào)：18/25 mm）和1例應(yīng)用Amplatzer PFO封堵器（型號(hào)：30/30 mm）的患者，因封堵效果不滿意更換封堵器。術(shù)后Cardi-O-fix PFO封堵器組1例患者出現(xiàn)腹股溝血腫，兩組均無動(dòng)靜脈瘺、假性動(dòng)脈瘤、心包積液、心律失常、封堵器的移位及侵蝕等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。

兩組患者的隨訪情況（表3）：隨訪時(shí)間點(diǎn)分別為術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、2年。123例患者均完成6個(gè)月隨訪，106例完成12個(gè)月隨訪，66例完成2年隨訪。其中陣發(fā)性心房顫動(dòng)2例，Cardi-O-fix PFO封堵器組1例自行轉(zhuǎn)復(fù)，Amplatzer PFO封堵器組1例經(jīng)藥物轉(zhuǎn)復(fù)。隨訪期間無復(fù)發(fā)性腦卒中及死亡事件發(fā)生。超聲隨訪顯示，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、2年的完全封堵率分別為52.8%、69.9%、86.8%和95.5%；Cardi-O-fix PFO封堵器組術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、2年的完全封堵分別為48.8%、66.3%、86.1%、94.1%，Amplatzer PFO封堵器組分別為60.5%、76.7%、88.2%、100%，兩組在上述各個(gè)隨訪點(diǎn)的完全封堵率及殘余分流上的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表2 兩組患者的基線超聲特征和手術(shù)情況（±s）

表2 兩組患者的基線超聲特征和手術(shù)情況（±s）

注：PFO:卵圓孔未閉。-：無

項(xiàng)目 Cardi-O-fix PFO封堵器組 (n=80)Amplatzer PFO封堵器組 (n=43) P值基線特征房間隔瘤[例 (%)] 11 (13.8) 9 (20.9) 0.303卵圓孔未閉直徑 (mm) 2.20±0.73 2.10±0.63 0.676手術(shù)成功 (%) 100 100 1手術(shù)時(shí)間 (min) 39.46±6.12 39.53±13.44 0.967 X線透視時(shí)間 (min) 9.43±2.29 9.23±3.24 0.703住院時(shí)間 (d) 7.80±5.30 6.14±3.54 0.068平均鞘型號(hào)(mm) 9 9 -不同型號(hào)封堵器[例(%)]25 mm 55 (68.75) 23 (53.49) -30 mm 11 (13.75) 11 (25.58) -35 mm 14 (17.75) 9 (20.93) -＞1次放置嘗試[例 (%)] 1 (1.25) 1 (2.33) 0.654

表3 兩組患者的超聲隨訪情況[例(%)]

3 討論

反常栓塞發(fā)生的基礎(chǔ)是RLS，可能與分流量的大小有關(guān)，遺憾的是，由于大量研究入選病例中RLS差別較大，故結(jié)論出現(xiàn)分歧。Sorensen[11]總結(jié)已發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)絕大部分RLS為少-中量分流，在PICSS研究和SPARC研究中，少于10個(gè)氣泡的患者比例分別達(dá)到了59%和75%。在CLOSURE I、RESPECT和PC研究中，少于25個(gè)氣泡的患者比例（小到中量分流）分別為82%、39%和77%[5-7]。令人驚訝的是，少到中量分流比例最少的RESPECT研究得到了陽性結(jié)果，且近遠(yuǎn)期結(jié)果的亞組分析均表明，大量RLS患者受益尤為明顯[7,12]。上述隨機(jī)對(duì)照研究納入少至中量RLS患者比例較高，有可能在一定程度上影響了其結(jié)果，但目前這一方面仍屬未知，且此方面的報(bào)道較少。PFO處理策略中國(guó)專家建議[13]及PFO介入治療意大利專家共識(shí)[14]均要求，任何反常栓塞綜合征都應(yīng)有中-大量RLS。鑒于上述研究基礎(chǔ)，本研究?jī)H納入合并大量RLS的CS患者，從而提高PFO患者的受益可能。

鑒于之前的3大隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CLOSURE Ⅰ、RESPECT和PC研究）中封堵PFO并未優(yōu)于藥物治療的陰性結(jié)果，專家分析其存在的缺陷[13]，發(fā)現(xiàn)CLOSURE Ⅰ研究納入標(biāo)準(zhǔn)過于寬松，有1/3的腔隙性腦梗死被認(rèn)為是CS，且納入的短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者屬主觀判斷；PC研究同樣存在1/3 TIA患者，對(duì)TIA的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不一致也有可能影響結(jié)果的判斷。總結(jié)上述研究的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，本研究納入更“單純”的CS患者，其CS的診斷均經(jīng)影像學(xué)證實(shí)，而將主觀判斷的TIA患者排除在外，同時(shí)神經(jīng)內(nèi)科專家排除位于灰質(zhì)區(qū)的“沉默型”隱源性腦卒中，24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查排除心原性栓子導(dǎo)致的白質(zhì)區(qū)的“沉默型”腦梗死。其次，以往研究中使用的封堵器并發(fā)癥高，封堵效果差，殘余分流高（STARFLex封堵器目前已經(jīng)停產(chǎn)）[15]，而本研究應(yīng)用了更有效的封堵器。

Stortecky等[16]發(fā)現(xiàn)，不同封堵器對(duì)于預(yù)防CS復(fù)發(fā)的效果存在差異，且Amplatzer PFO封堵器預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)效果最好。2015年的RESPECT研究遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果也表明，Amplatzer PFO封堵器是目前最安全、有效的封堵器。本研究選用了目前公認(rèn)的Amplatzer PFO封堵器，同時(shí)用國(guó)產(chǎn)Cardi-O-fix PFO封堵器與其進(jìn)行對(duì)比。Cardi-O-fix PFO封堵器與Amplatzer PFO封堵器的外形及特性類似，但關(guān)于Cardi-O-fix PFO封堵器的有效性和安全性研究較少，本研究在CS伴大量RLS患者中對(duì)比這兩種PFO封堵器的療效。

本研究納入123例CS合并大量RLS的PFO患者，Amplatzer PFO封堵器組與Cardi-O-fix PFO封堵器組術(shù)后隨訪期間均無復(fù)發(fā)性腦卒中及死亡事件發(fā)生，可見PFO介入封堵在預(yù)防復(fù)發(fā)性腦卒中方面可使CS伴大量RLS患者獲益，且兩種封堵器的有效性無明顯差異。術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、2年超聲隨訪提示，患者的完全封堵率分別為52.8%、69.9%、86.8%、95.5%，隨著時(shí)間的推移，完全封堵率明顯提高，PFO完全閉合使反常栓塞發(fā)生的通道阻斷，此類患者復(fù)發(fā)性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大減少。

安全性方面，兩組各出現(xiàn)1例陣發(fā)性心房顫動(dòng)，均恢復(fù)竇性心律；Cardi-O-fix PFO封堵器組1例患者出現(xiàn)腹股溝血腫，兩組在心律失常等并發(fā)癥方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Cardi-O-fix PFO封堵器組與Amplatzer PFO封堵器組術(shù)后12個(gè)月的完全封堵率分別為86.1%和88.2%，2年完全封堵率分別為94.1%和100%（P＞0.05），且各個(gè)隨訪點(diǎn)兩組的完全封堵率及殘余分流率均無明顯差異。由此可見，Cardi-O-fix PFO封堵器與Amplatzer PFO封堵器在療效上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在以往的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)CLOSURE Ⅰ、RESPECT和PC等研究中，腦卒中復(fù)發(fā)率高于本研究中數(shù)據(jù)，可能存在以下三方面原因：其一，以往研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷和使用的封堵器并發(fā)癥發(fā)生率高；其二，以往研究納入少至中量RLS的患者比例較高，這些患者中PFO可能并不是CS的主要原因。CS的診斷是一種排除診斷，PFO是否為其病因常難以判斷，需結(jié)合腦卒中的影像特點(diǎn)、患者臨床特征以及高危PFO的超聲特征；其三，以往研究中TIA為主觀判斷，對(duì)TIA發(fā)作的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不一致也有可能影響結(jié)果；其四，本研究中納入的樣本量偏少。

PFO介入封堵是CS患者的一種治療選擇，但在臨床實(shí)踐中應(yīng)甄別出高危PFO，CS合并PFO需從兩者的相關(guān)性、危險(xiǎn)分層以及腦卒中復(fù)發(fā)概率等方面作全面評(píng)估，使患者在PFO介入治療后獲益最大化。針對(duì)以往研究缺陷，本研究納入CS合并大量RLS的PFO患者，發(fā)現(xiàn)該類患者在介入封堵PFO后獲益明顯，但仍應(yīng)注意預(yù)防PFO介入治療的并發(fā)癥，并對(duì)手術(shù)患者進(jìn)行長(zhǎng)期、持續(xù)隨訪。本研究發(fā)現(xiàn)，Cardi-O-fix PFO封堵器與Amplatzer PFO封堵器療效和安全性類似。

[1] Sacco RL, Ellenberg JH, Mohr JP, et al. Infarcts of undetermined cause: the NINCDS Stroke Data Bank[J]. Ann Neurol, 1989, 25(4):382-390. DOI: 10.1002/ana.410250410.

[2] Drighil A, El Mosalami H, Elbadaoui N, et al. Patent foramen ovale:a new disease?[J]. Int J Cardiol, 2007, 122(1): 1-9. DOI: 10.1016/j.ijcard.2006.12.028.

[3] Handke M, Harloff A, Olschewski M, et al. Patent foramen ovale and cryptogenic stroke in older patients[J]. N Engl J Med, 2007, 357(22):2262-2268. DOI: 10.1056/NEJMoa071422.

[4] Cerrato P, Imperiale D, Priano L, et al. Transoesophageal echocardiography in patients without arterial and major cardiac sources of embolism: difference between stroke subtypes[J]. Cerebrovasc Dis,2002, 13(3): 174-183. DOI: 10.1159/000047772.

[5] Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale[J]. N Engl J Med, 2012,366(11): 991-999. DOI : 10.1056/NEJMoa1009639.

[6] Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke[J]. N Engl J Med,2013, 368(12): 1092-1100. DOI: 10.1056/NEJMoa1301440.

[7] Meier B, Kalesan B, Mattle HP, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism[J]. N Engl J Med, 2013,368(12): 1083-1091. DOI: 10.1056/NEJMoa1211716.

[8] Schuchlenz HW, Weihs W, Horner S, et al. The association between the diameter of the patent foramen ovale and the risk of embolic cerebrovascular event[J]. Am J Med, 2000, 109(6): 456-462.

[9] Webster MW, Chabcekkir AM, Smith HJ, et al. Patent foramen ovale in the young stroke patients[J]. Lancet, 1998, 2(8601): 11-12.

[10] Leon J, Frazin MD. Patent foramen ovale or pulmonary arteriovenous malformation[J]. J Chest, 2007, 131(1): 5-6.

[11] Sorensen SG. Developing a successful integrated PFO closure program// Amin Z, Tobis JM, Sievert H, et al. Patent foramen ovale[M].London: Springer, 2015: 229-243.

[12] 張玉順, 宋治遠(yuǎn), 朱鮮陽, 等. 卵圓孔未閉與心腦血管疾病 [M]. 北京: 科學(xué)出版社, 2016: 1-2.

[13] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì). 卵圓孔未閉處理策略中國(guó)專家建議[J]. 心臟雜志, 2015, 27(4): 373-379. DOI: 10.13191/j.chj.2015.0106.

[14] Pristipino C, Anzola GP, Ballerini L, et al. Management of patients with patent foramen ovale and cryptogenic stroke：a collaborative,mutidisciplinary, position paper: executive summary[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2013, 82(1)：122-129. DOI: 10.1002/ccd.24693.

[15] Hornung M, Bertog SC, Franke J, et al. Long-term results of a randomized trial comparing three different devices for percutaneous closure of a patent foramen ovale[J]. Eur Heart J, 2013, 34(43): 3362-3369. DOI: 10.1093/eurheartj/eht283.

[16] Stortecky S, Da Costa BR, Mattle HP, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic embolism: a network meta-analysis[J]. Eur Heart J, 2015, 36: 120-128. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu292.