選擇性淋巴結區域照射和累及野照射治療胸段食管癌患者的臨床觀察

阿不力克木江·阿地力，王海峰，伊斯刊達爾·阿布力米提△，霍東杰，張玲，祖木來提·庫爾班

食管癌是嚴重危害我國人民健康的十大惡性腫瘤之一，我國每年的發病患者數占全世界的一半［1］。調強放療（IMRT）是食管癌根治性放療的主要技術手段，但食管癌放療靶區的設計，尤其是臨床靶體積勾畫，目前國際上以及我國國內各中心間仍存在較多爭議。食管癌臨床靶區（clinical target volume，CTV）的勾畫主要分為兩種，一種為選擇性淋巴結區域照射（elective nodal irradiation，ENI），一種為累及野照射（involved-field irradiation，IFI）。本文行前瞻性、隨機、對照研究，旨在對比觀察食管癌兩種照射靶區的生存率、無進展生存率、局部控制率、失敗模式及不良反應等方面的差異，從而對胸段食管癌根治性放療CTV的勾畫提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年11月—2016年2月我院收治的符合入組條件的食管癌患者共86例。納入標準：所有病例均為初治的、病理證實為鱗狀細胞癌的胸段食管癌患者；所有患者卡氏評分＞70分，年齡＜75歲，無遠處轉移，無明顯穿孔前征象，血常規及肝、腎功能、心電圖無異常，無影響放化療的嚴重疾病或第二原發癌，所有病例經臨床確定不能手術切除或因自身原因拒絕手術，均簽署放化療知情同意書。所有病例采用隨機數字表法，隨機進入ENI組（39例）和IFI組（47例），按照中國非手術治療食管癌臨床分期修改方案［2］進行分期，2組患者的臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。

1.2 治療方法

1.2.1 化學治療 入組患者行同步放化療，化療方案采用TP 方案：多西他賽 75 mg/m2，第 1 天，順鉑 25 mg/m2，第 1～3天，21 d/周期，共2周期。同步放化療中出現血液及非血液毒性時，化療藥物劑量可酌情下調。

1.2.2 放射治療 放療可在化療第1周期結束后開始，但在第1周期化療開始前需進行CT定位，定位時患者仰臥于固定體架上，胸上段食管癌采用大面膜固定，雙手放于身體兩側；胸中、下段食管癌采用真空負壓袋固定，雙手抱肘置額前，雙腿自然并攏，全身放松。掃描條件設為軸位掃描，層厚為3 mm，掃描范圍根據病變部位、范圍而定，根據患者的定位CT、上消化道X線鋇餐及電子胃鏡等檢查結果進行靶區勾畫。放療采用調強放療，6 MV高能X射線，常規分割，2 Gy/次，5 次/周。

Tab.1 Comparison of clinical features between ENI group and IFI group表1 2組一般臨床資料比較 （例）

1.3 靶區勾畫 ENI組：（1）腫瘤區（GTV）。GTV-T為可見腫瘤，定位CT軸位食管黏膜厚度＞5 mm即為異常，同時結合正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）、鋇餐、內鏡等檢查結果綜合判定。GTV-N為陽性轉移淋巴結，定位CT軸位食管旁、氣管食管溝、膈肌角、腹腔淋巴結的淋巴結長徑≥0.5 cm，其他區域淋巴結長徑≥1 cm，多個（≥5個）小淋巴結成團或成簇；PET-CT 高代謝，標準攝取值（SUV）≥2.5。（2）在 GTV-T上下外擴3 cm，前后左右外擴0.5 cm為CTV-T。CTV-N包括①胸上段：下頸部、1、2、4、5、7組淋巴結及陽性淋巴結所屬區域。②胸中段：2、4、5、7組淋巴結及陽性淋巴結所屬區域。③胸下段：4、5、7組、賁門、胃左動脈旁淋巴引流區及陽性淋巴結所屬區域。（3）CTV上下外擴1 cm，前后左右外擴0.5 cm為計劃靶區（PTV）。IFI組：GTV-T、GTV-N、CTV-T、PTV 的勾畫范圍與ENI組一致，但CTV-N只包括陽性淋巴結所在區域，不進行相應淋巴引流區的預防性照射。以上2組的CTV上下外擴1 cm，前后左右外擴0.5 cm為計劃靶區（PTV）。

1.4 放療計劃評估 處方劑量：95%體積PTV為60～66 Gy/30～33次。正常組織劑量接受標準：全肺V20＜25%（接受20 Gy照射的肺體積占全肺的比例＜25%），心臟V40≤50%，脊髓最大照射劑量（Dmax）＜50 Gy。

1.5 隨訪 治療結束后1年內每3個月復查一次，本研究隨訪截止日期為2017年3月31日。隨訪時間3～33個月，中位隨訪時間15個月，隨訪完成率100%。

1.6 療效評價 治療結束后3個月復查鋇餐及CT的結果來評價患者的近期療效。評價標準采用2009年推行的實體瘤 療 效 評 價（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）標 準［3］。 具 體 評 價 標 準 如 下 。（1）完 全 緩 解（complete response，CR）：所有靶病灶消失。（2）部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最長徑與基線狀態相比，至少減少 30%。（3）病變進展（progressive disease，PD）：靶病灶最長徑與治療開始之后所記錄的最小靶病灶最長徑比較，增加20%，或者出現一個或多個新病灶。（4）病變穩定（stable disease，SD）：介于部分緩解和疾病進展之間。有效＝CR＋PR，疾病控制=CR+PR+SD。同時計算并比較2組1年生存率、無進展生存率及1年局部控制率的差異。

1.7 不良反應評價 急性放射性損傷采用RTOG/EORTC標準（1995）［4］進行評價。采用CTCAE v3.0標準評價2組患者的消化道反應及血液學急性毒性。

1.8 失敗模式分析 放療結束后半年內原病變部位出現病灶者，為局部未控；超過半年以后局部出現病灶者為腫瘤復發。將原發食管病變局部未控或復發、區域內淋巴結復發或轉移定義為區域失敗，其中將放射野內失敗的定義為野內失敗，放射野外失敗的定義為野外失敗。將區域外淋巴結轉移和血行轉移定義為遠處轉移。

1.9 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Logrank檢驗比較2組生存率的差異，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 治療后3個月全組患者CR 13例（15.1%），PR 68例（79.1%），SD 5例（5.8%），有效率為94.2%（81/86）。ENI組和IFI組患者近期療效結果見表2，2組有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

Tab.2 Comparison of short-term effect between ENI group and IFI group表2 ENI組和IFI組病例近期療效的比較 例（%）

2.2 1 年生存率及局部控制率比較 全組86例患者1年生存率、無進展生存率及局部控制率分別為67.4%、54.7%、89.7%。ENI組和IFI組上述指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。2組生存曲線見圖1，中位生存時間均為15個月，同時2組總生存率比較差異無統計學意義（Log-rankχ2=1.520，P=0.218）。

Tab.3 Comparison of one year survival rate,progressionfree survival rate and local control rate between ENI group and IFI group表3 ENI組和IFI組1年生存率、無進展生存率、局部控制率比較 （%）

Fig.1 The survival curves of ENI and IFI groups圖1 2組患者的生存曲線

2.3 失敗模式分析 全組86例患者中共有35例治療失敗，其中ENI組17例，IFI組18例。ENI組發生區域失敗14例，其中9例食管病變未控，2例食管病變復發，1例區域淋巴結復發，2例區域淋巴結轉移；IFI組發生區域失敗13例，其中4例食管病變未控，4例食管病變復發，1例區域淋巴結復發，2例區域淋巴結轉移，2例食管病變復發同時有區域淋巴結復發。ENI組8例發生遠處轉移患者中5例遠處轉移的同時出現區域失敗（食管病變未控3例，食管病變復發1例，區域淋巴結轉移1例）；IFI組7例出現遠處轉移患者中2例遠處轉移同時出現區域失敗（1例食管病變未控，1例區域淋巴結復發）。2組失敗模式比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

2.4 不良反應 ENI組出現了3例≥2級放射性肺損傷，其中1例出現3級放射性肺炎，其余2例均為2級放射性肺損傷，IFI組未見。2組骨髓抑制、消化道反應、放射性食管損傷的發生率比較差異無統計學意義，見表5。

Tab.4 Comparison of failure patterns between ENI group and IFI group表4 ENI組和IFI組病例失敗模式比較 例（%）

Tab.5 The adverse reactions of ENI group and IFI group表5 ENI組和IFI組病例不良反應分析 （例）

3 討論

調強放射治療是食管癌的重要治療技術之一，而照射靶區的設定是調強放療的基礎，理想的放療靶區應在提高局部控制率、延長患者生存期的同時，最大限度減少正常組織的急性及晚期放射性損傷。目前同步放化療已成為非手術食管癌患者的標準治療模式［4］，其在顯著提高食管癌療效的同時，也明顯增加了毒副反應。雖然選ENI對食管癌的高危淋巴引流區進行了預防性照射，但隨著CTV的擴大，必然會增加正常器官的受照射劑量。本研究結果提示ENI組和IFI組患者急性不良反應的發生率無明顯差異，與以往文獻報道基本相似［5-6］，但遠期放射性損傷尚待長期隨訪。

食管癌放射治療失敗的主要原因是照射野內局部未控或復發（區域失敗）和遠處轉移。Button等［7］研究了145例接受根治性放療的食管癌患者，將食管病灶的GTV上下外放2 cm作為CTV；再將CTV上下外放1 cm作為PTV。結果顯示共72例患者發生局部和（或）區域失敗，其中94%的患者發生野內復發，發生野外復發的僅有3例，認為放療療效和淋巴結照射范圍無明顯相關性。汪杰華等［8］報道了43例初治的局部晚期食管鱗癌患者，行IFI治療后共25例治療失敗，其中僅1例出現照射野外區域淋巴結轉移，提示食管鱗癌放射治療靶區僅包括可見病灶，而不進行選擇性淋巴結區域預防照射時，照射野外區域發生淋巴結轉移的概率較小。另有文獻報道食管癌行IFI治療后照射野外區域淋巴結復發或轉移的概率僅為4%～8%［9-10］。本研究結果顯示2組治療失敗共35例（40.7%），野內失敗和遠處臟器轉移仍然是主要的失敗方式；其中ENI組和IFI組各有2例野外失敗病例，提示IFI并沒有增加照射野外的區域淋巴結的復發及轉移，這可能是因為野內失敗及遠處臟器轉移導致的死亡掩蓋了后期可能出現的野外區域淋巴結的失敗。姬凱等［11］從劑量學的角度分析了29例行三維適形放療IFI的食管鱗癌患者，結果發現絕大部分高危淋巴引流區均受到了較高劑量照射，并且當IFI治療時鄰近淋巴引流區收到一定劑量的不經意照射（IID）對控制亞臨床轉移起一定作用。本研究結果顯示2組患者的近期療效、1年生存率、無進展生存率、局部控制率相當，與既往文獻報道結果相似［12-13］。

綜上所述，食管癌行根治性放療時，ENI雖然考慮到了高危淋巴引流區的預防照射，但患者的近期療效、失敗模式、不良反應發生率等與IFI相似。故為了盡可能減少正常組織的受照劑量，建議選擇照射范圍較小的IFI治療。然而本研究樣本量較少，隨訪時間較短，仍需要擴大樣本量進行多中心研究來進一步驗證2種靶區勾畫的療效差異。

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