塞來昔布配合放射治療對腦部惡性膠質瘤的效果及免疫功能影響

寇永強，喬勁鵬

腦部惡性膠質瘤是神經外科的常見疾病，患者的病死率高、預后差，主要治療方法為手術切除，并配合放、化療以防止腫瘤轉移及復發，以提高患者的生存率和生活質量［1-2］。由于惡性膠質瘤的生長具有浸潤性，部分患者單純手術往往無法根除，因此需配合放、化療進行治療，而在此過程中如何提高腫瘤對放、化療的敏感性已成為當前研究的熱點［3］。環氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）在胃癌、鼻咽癌、結直腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中高表達，體內外研究表明，COX-2抑制劑不僅能廣泛抑制腫瘤的增殖甚至逆轉其癌前病變，還能提高腫瘤放、化療的敏感性［4］。塞來昔布是COX-2的選擇性抑制劑，具有低毒、高效、耐受性良好的優點，其對于惡性腫瘤的放、化療增敏性已被實驗證實，但應用于臨床治療的研究尚處于起步階段［5-6］。本研究觀察了塞來昔布配合放射治療應用于惡性膠質瘤的效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2014年6月—2017年6月于我院治療的惡性膠質瘤患者80例，按照隨機數字表法均分為對照組和觀察組，每組40例。對照組男22例，女18例，平均年齡（52.38±5.24）歲；星形細胞瘤22例，少枝膠質細胞瘤12例，混合膠質瘤6例；腫瘤位于顳葉11例，額葉10例，頂葉8例，枕葉4例，小腦6例，腦室1例。觀察組男21例，女19例，平均年齡（52.29±5.28）歲；星形細胞瘤20例，少枝膠質細胞瘤13例，混合膠質瘤7例；腫瘤位于顳葉12例，額葉9例，頂葉7例，枕葉5例，小腦5例，腦室2例。2組性別（χ2=0.050）、年齡（t=0.077）、細胞類型（Z=0.212）、腫瘤位置（Z=0.698）差異無統計學意義（P＞0.05）。

納入標準：①經病理診斷為膠質瘤；②手術后需進行放療；③無放療禁忌證；④既往未接受過放療和化療；⑤卡氏評分（Karnofsky performance status，KPS）＞60 分，預計生存時間＞6個月；⑥知曉實驗方案并簽署知情同意書；⑦治療方案經醫院倫理委員會批準。排除標準：①合并嚴重心、腎、肝等疾病者；②既往對放療反應不能耐受者；③對塞來昔布有禁忌證者；④妊娠或哺乳期女性；⑤轉移性腦瘤者。

1.2 方法 （1）對照組。患者于術后2～6周接受三維適形放射治療，患者取仰臥位，頭部采用熱塑面膜固定，行整個顱腦CT增強掃描，掃描后將圖像傳輸至放射治療計劃系統，予以圖像三維重建，并結合MRI檢查結果，由放射診斷醫師和放射治療醫師共同勾畫腫瘤靶區、臨床靶區和計劃靶區。采用6MV-X線，對3～6個共面和（或）非共面野行適形照射，95%的等劑量曲線覆蓋計劃靶區。放射劑量為56～60 Gy，每次4～6 Gy，每周5次。（2）觀察組。患者在對照組的基礎上聯合塞來昔布治療，塞來昔布（0.2 g/粒；國藥準字J20120063；輝瑞制藥有限公司）口服，0.2 g/次，放療第1天開始用藥，每日2次。

1.3 觀察指標 ①近期療效。參照1979年WHO對于實體瘤的評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），有效=CR＋PR。②免疫功能指標。抽取靜脈血5 mL，離心后取血清，采用流式細胞儀檢測患者的T細胞總數（CD3+）、輔助性T細胞（CD4+）、抑制性T細胞（CD8+）及 CD4+/CD8+。③基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、轉化生長因子-β（TGF-β）和血管內皮生長因子（VEGF）水平。抽取空腹外周靜脈血5 mL，離心后取血清，使用酶聯免疫吸附法測定血清VEGF、MMP-9水平和TGF-β水平。④生活質量。采用KPS評分評價患者的生活質量，顯著改善：評分增加＞20分；改善：增加10～20分；穩定：評分增加或減少＜10分；下降：評分減小＞10分。有效=顯著改善+改善。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，2 組內比較用配對t檢驗，2組間比較用獨立樣本t檢驗；計數資料以例或例（%）表示，組間比較用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的近期療效比較 在同步治療6周后，觀察組整體療效和總有效率均優于對照組（P＜0.05），見表 1。

Tab.1 Comparison of the short-term clinical effect between two groups表1 2組患者的近期療效比較 ［n=40，例（%）］

2.2 2組患者的免疫功能比較 與治療前比較，2組治療后 CD3+、CD4+比例及 CD4+/CD8+升高，CD8+比例降低（P＜0.05）；治療后，觀察組免疫功能指標CD3+、CD4+比例和 CD4+/CD8+高于對照組，而 CD8+比例低于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3 2組患者的MMP-9、VEGF和TGF-β水平比較 治療前，2組MMP-9、VEGF和TGF-β水平差異均無統計學意義。治療后，2組患者的MMP-9、VEGF和TGF-β水平均較治療前下降（P＜0.05）；治療后觀察組MMP-9、VEGF和TGF-β水平均低于對照組（P＜0.05），見表3。

2.4 2組患者的生活質量比較 觀察組生活質量優于對照組，改善總有效率高于對照組（P＜0.05），見表4。

3 討論

多數膠質瘤患者術后需進行放射治療，但是患者往往有放射抗拒，且腫瘤本身對放射線的敏感性及個體其他心理因素均會影響放療效果。COX-2抑制劑大多無直接的腫瘤殺傷作用，但其對多種惡性腫瘤的放、化療均具有輔助增敏作用。研究顯示，COX-2在多種惡性腫瘤組織中均高表達，而這也是其產生放、化療耐受的原因之一，因此抑制COX-2的表達可以在一定程度上提高放療的效果［7］。塞來昔布是COX-2選擇性抑制劑的典型代表,體外研究證實，塞來昔布具有抑制多種腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞周期阻滯等作用，對顱內腫瘤同樣具有抑制效果［8］。事實上，腦膠質瘤細胞本身便具有COX-2高表達的特征。王飛等［9］采用免疫組織化學法研究不同惡性程度腦膠質瘤后證實，腫瘤組織中COX-2水平與腦膠質瘤惡性程度成正相關，與放射敏感性呈負相關。聶亮琴等［10］以不同濃度塞來昔布處理腦膠質瘤細胞和正常少突膠質細胞24 h后發現，塞來昔布對正常細胞及腫瘤細胞均具有增殖抑制作用，但塞來昔布對腦膠質瘤細胞的放射增敏作用明顯高于其對正常細胞的效果。本文研究結果顯示，觀察組近期療效和生活質量均優于對照組，表明惡性膠質瘤患者在放療的同時加用塞來昔布可以提高臨床療效。李雪芹等［11］研究結果顯示，塞來昔布可以有效治療中重度癌痛，減少嗎啡用量，從而改善癌癥患者的生活質量，與本文研究結果相符。

Tab.2 Comparison of immunologic function between two groups表2 2組患者的免疫功能比較 （n=40，±s）

Tab.2 Comparison of immunologic function between two groups表2 2組患者的免疫功能比較 （n=40，±s）

＊＊P＜0.01

組別對照組觀察組t CD4+（%）CD3+（%）治療前53.18±3.25 53.14±3.27 0.055治療后59.31±4.8 66.73±5.3 6.478＊＊t t t t 6.650＊＊13.634＊＊治療前33.26±2.85 33.21±2.87 0.078治療后40.62±3.51 47.53±4.39 7.775＊＊10.295＊＊17.268＊＊CD8+（%）治療前35.27±3.62 35.23±3.65 0.049治療后32.75±3.04 28.64±2.51 6.594＊＊3.372＊＊9.409＊＊CD4+/CD8+治療前1.02±0.13 1.03±0.11 0.371治療后1.31±0.17 1.54±0.21 5.384＊＊8.570＊＊13.606＊＊

Tab.3 Comparison of serum levels of MMP-9,TGF-β and VEGF between two groups表32組患者的MMP-9、TGF-β和VEGF水平比較 （n=40，（±s）

Tab.3 Comparison of serum levels of MMP-9,TGF-β and VEGF between two groups表32組患者的MMP-9、TGF-β和VEGF水平比較 （n=40，（±s）

＊＊P＜0.01

組別對照組觀察組t VEGF（ng/L）MMP-9（μg/L）治療前448.29±34.16 446.83±34.74 0.190治療后338.25±30.71 251.49±25.96 13.646＊＊t t t 15.151＊＊22.487＊＊治療前524.17±45.63 523.87±45.93 0.029治療后482.46±36.29 426.58±30.24 7.482＊＊4.525＊＊11.189＊＊TGF-β（ng/L）治療前32.75±10.38 32.81±10.32 0.026治療后20.47±8.15 13.57±6.49 4.189＊5.885＊＊9.981＊＊

Tab.4 Comparison of quality of life between two groups of patients表4 2組患者的生活質量比較 ［n=40，例（%）］

免疫功能與惡性腫瘤患者的預后息息相關，T淋巴細胞亞群是人體抗腫瘤免疫反應的重要組成部分，CD4+細胞是輔助性T細胞，可以正向調節細胞免疫，CD8+細胞為抑制性T細胞，可以負向調節細胞免疫，CD4+/CD8+可反映機體細胞的免疫功能狀態。寇衛政等［12］研究顯示，晚期胃癌患者采用替吉奧聯合塞來昔布治療可以明顯提高其免疫功能，CD3+、CD4+細胞數量和CD4+/CD8+比例與對照組比較均明顯升高。本研究結果顯示，治療前2組患者的免疫功能指標水平相近，治療后2組患者的CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+水平較治療前上升，CD8+水平下降，且觀察組變化更明顯，表明塞來昔布對提高膠質瘤患者的免疫功能同樣有效。

VEGF在腫瘤細胞血行轉移和淋巴轉移機制中起重要作用，主要通過提高血管通透性，刺激腫瘤組織中微血管的生長，從而促進腫瘤的進展及轉移，血清VEGF水平與腫瘤浸潤關系密切［13］。TGF-β信號通路的激活關系到腫瘤的發生、發展和轉移過程。研究發現，腫瘤首先通過局部浸潤，將腫瘤細胞滲入血管，在血管和淋巴管內循環并黏附于遠處位點并外滲，最終在遠處形成新的腫瘤，這一過程均受到TGF-β信號通路相關蛋白的調控［14］。MMP-9在血管形成及腫瘤侵襲中均起著促進性作用。本研究結果顯示，治療后 2組患者的 MMP-9、TGF-β和VEGF水平均較治療前下降，觀察組更明顯，表明塞來昔布聯合放療可抑制膠質瘤的進展。Li等［15］研究結果顯示，塞來昔布可以抑制MMP-9的分泌，抑制鼻咽癌細胞新生血管形成和細胞浸潤，與本文研究結果相符。

綜上所述，塞來昔布可以提高膠質瘤患者的放療敏感性，聯合放射治療可以提高患者的臨床療效和生活質量，改善免疫功能，降低患者的MMP-9和VEGF水平，值得在臨床推廣應用。

［1］李春田，劉思杰，殷增進，等.伽馬刀治療腦膠質瘤術后殘留60例臨床療效觀察［J］.臨床軍醫雜志，2013，41（10）：1095.Li CT，Liu SJ，Yin ZJ，et al.The clinical observation of 60 cases of clinical medical complex［J］.Clinical Journal of Medical Officer，2013，41（10）：1095.doi：10.3969/j.issn.1671-3826.2013.10.053.

［2］王文彬.化療聯合三維適形放射治療腦瘤臨床分析［J］.中國實用神經疾病雜志，2016，19（5）：68-70.Wang WB.Clinical analysis ofchemotherapy combined with three dimensional conformal radiotherapy for brain tumors［J］.Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2016，19（5）：68-70.doi：10.3969/j.issn.1673-5110.2016.05.041.

［3］劉志強，李玉輝，石文建，等.高壓氧聯合放化療同期治療對膠質瘤術后患者康復療效的評估［J］.河北醫藥，2013，35（18）：2808-2809.Liu ZQ，Li YH，Shi WJ，et al.Evaluation of the rehabilitation effect of hyperbaric oxygen combined with radiotherapy and chemotherapy in the treatment of postoperative glioma patients［J］.Hebei Medicine，2013，35（18）：2808-2809.doi：10.3969/j.issn.1002-7386.2013.18.048.

［4］Shi D，Xiao X，Tian Y，et al.Activating enhancer-binding protein-2α induces cyclooxygenase-2 expression and promotes nasopharyngeal carcinoma growth［J］.Oncotarget，2015，6（7）：5005-5021.doi：10.18632/oncotarget.3215.

［5］Penas PM，Hess KR，Fich MJ，et al.Randomized phaseⅡ adjuvant factorialstudy ofdose-dense temozolomide alone and in combination with isotretinoin，celecoxib，and/or thalidomide for glioblastoma［J］.Neuro Oncol，2015，17（2）：266-273.doi：10.1093/neuonc/nou155.

［6］Kesari S，Schiff D，Henson JW，et al.Phase Ⅱ study of temozolomide，thalidomide，and celecoxib for newly diagnosed glioblastoma in adults［J］.Neuro Oncol，2008，10（3）：300-308.doi：10.1215/15228517-2008-005.

［7］李文雯，孫偉，羅敏，等.塞來昔布對鼻咽癌放射抗拒細胞株CNE-2R放射敏感性的影響［J］.醫藥導報，2015，34（11）：1439-1444.Li WW，Sun W，Luo M，et al.Effect of celecoxib on radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cell line CNE-2R［J］.Herald of Medicine，2015，34（11）：1439-1444.doi：10.3870/j.issn.1004-0781.2015.11.006.

［8］李超，成浩，肖華光，等.塞來昔布對人鼻咽癌CNE-2細胞放療的增敏作用［J］.現代腫瘤醫學，2016，24（21）：3359-3363.Li C，Cheng H，Xiao HG，et al.Radiosensitization of celecoxib on human nasopharyngeal carcinoma CNE-2 cells［J］.J Mod Oncol，2016，24（21）：3359-3363.doi：10.3969/j.issn.1672-4992.2016.21.005.

［9］王飛，薛彥，宋浩，等.環氧合酶-2在原發及復發星形細胞瘤中的表達及意義［J］.中國醫師進修雜志，2014，37（8）：14-16.Wang F，Xue Y，Song H，et al.Expression and significance of cyclooxygenase-2 in primary and recurrent astrocytomas［J］.Chin J Postgrad Med，2014，37（8）：14-16.doi：10.3760/cma.j.issn.1673-4904.2014.08.005.

［10］聶亮琴，周菊英，王利利，等.塞來昔布對正常腦膠質細胞和腦膠質瘤細胞放射增敏效應的比較及其機制［J］.中華放射醫學與防護雜志，2014，34（5）：342-344，375.Nie LQ，Zhou JY，Wang LL，et al.The radiosensitization effect of celecoxib on normal brain glial cells and glioma cells［J］.Chin J Radiol Med Prot，2014，34（5）：342-344，375.doi：10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2014.05.006.

［11］李雪芹，陳曦，龔泉，等.鹽酸嗎啡緩釋片聯合塞來昔布治療晚期肺癌伴中重度癌痛的臨床分析［J］.國際腫瘤學雜志，2017，44（3）：165-168.Li XQ，Chen X，Gong Q，et al.Clinical analysis of Morphine Hydrochloride Sustained-release Tablets combined with celecoxib in the treatment of advanced lung cancer with moderate or severe cancer pain［J］.J Int Oncol，2017，44（3）：165-168.doi：10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2017.03.002.

［12］寇衛政，楊留中，褚秀峰，等.替吉奧聯合塞來昔布治療晚期胃癌療效觀察［J］.新鄉醫學院學報，2015，32（4）：336-339.Kou WZ，Yang LZ，Zhu XF，et al.S-1 combined with celecoxib in the treatment of advanced gastric cancer clinical observation［J］.J Xinxiang Med Coll，2015，32（4）：336-339.doi：10.7683/xxyxyxb.2015.04.013.

［13］謝欣怡，鮑紅光，張勇.塞來昔布抑制非小細胞肺癌作用機制的研究進展［J］.臨床麻醉學雜志，2014，30（5）：516-519.Xie XY，Bao HG，Zhang Y.Research progress in inhibition of celecoxib in non-small cell lung cancer mechanism of［J］.Journal of Clinical Anesthesiology，2014，30（5）：516-519.

［14］袁方，李偉，劉丙麗，等.惡性腦膠質瘤同步放化療后血清TGF-β和GFAP濃度變化及其臨床意義［J］.實用癌癥雜志，2017，32（5）：722-724，734.Yuan F，Li W，Liu BL，et al.Changes and clinical significance of serum TGF-beta and GFAP concentrations in patients with malignant glioma after concurrent chemoradiotherapy［J］.The Practical Journal of Cancer，2017，32（5）：722-724，734.doi：10.3969/j.issn.1001-5930.2017.05.008.

［15］Li WW，Long GX，Liu DB，et al.Cyclooxygenase-2 inhibitors celecoxib suppresses invasion and migration of nasopharyngeal carcinoma cell lines through a decrease in matrix metallproteinase-2 and-9 activity［J］.Pharmazie，2014，69（2）：132-137.