益生菌聯合水溶性膳食纖維對老年抗生素相關性腹瀉的防治效果

陳思敏，毛杰，陳志茹

正常情況下，人體腸道中約有400多種細菌，各種腸道菌在質與量上保持著動態平衡，對腸道健康起著重要的作用。由于感染的發生、抗生素的廣泛應用，加之老年人腸道菌群老化等諸多因素的存在，老年住院患者腸道菌群失調、抗生素相關性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD）的發生率也隨之增高，約為 25%～30%［1］。如果治療不及時，可導致電解質紊亂、脫水、腸源性感染等，從而延長住院時間，加重醫療負擔。口服益生菌制劑可以補充大量的生理性細菌，改善腸黏膜屏障，調節腸道功能，對ADD有一定的防治效果，而水溶性膳食纖維（soluble dietary fiber，SDF）在維持腸道正常形態結構和促進益生菌定殖方面發揮了有效作用。本研究選取使用抗生素治療的老年患者為研究對象，應用益生菌聯合SDF對其進行腹瀉的預防及治療，以觀察益生菌聯合SDF在調節老年AAD患者中的臨床效果。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 本研究采用隨機對照試驗，收集2014年8月—2016年8月蘭州大學第二醫院的住院患者88例。納入標準：（1）年齡≥65 歲。（2）病程≤3 d，因病情需要使用抗生素治療。（3）簽署知情同意書，服從本研究的相關安排。排除標準：（1）血流動力學不穩定。（2）腸梗阻，消化道出血。（3）急性胰腺炎。（4）內鏡檢查后＜24 h。（5）腸切除吻合術后＜24 h。（6）缺血性腸病、潰瘍性結腸炎、腸結核、克羅恩腸病和腸瘺等。按照隨機數字表將研究對象分為3組：對照組、益生菌組和聯合組，3組患者的年齡、性別及基礎病情資料差異均無統計學意義，具有可比性（P＞0.05），見表1。

Tab.1 The basic data of three groups表1 3組基線資料情況

1.2 治療方法 對照組僅給予抗感染治療加口服麥芽糊精，劑量為5 g/d，若發生腹瀉則給予蒙脫石散［思密達，博福-益普生（天津）制藥有限公司］積極治療，3.76 g/次，3次/d。益生菌組在抗感染治療的同時餐后口服雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（金雙歧，內蒙古雙奇藥業股份有限責任公司），4.5×109CFU/d。聯合組在抗感染治療的同時餐后口服三聯活菌片，4.5×109CFU/d，加服SDF補充劑（青島宜從容醫療科技有限責任公司，主要成分為菊粉低聚果糖），劑量為10 g/d（實踐表明大劑量的低聚果糖容易引起部分人群腹脹和腹瀉，因此選擇10 g/d），連續服用＞7 d，觀察時間為14 d。

1.3 ADD的診斷標準 （1）應用相關抗生素史。（2）治療過程中或治療后出現大便性狀改變，腹瀉次數每日≥3次，或伴有腹痛、腹瀉。（3）大便常規無紅細胞、白細胞；大便涂片細菌量減少和（或）糞便鏡檢球/桿菌比紊亂（成人正常參考值為1∶3）。大便細菌學檢查檢出霉菌和（或）菌絲［2-3］。（4）排除在應用抗菌藥物前各種原因所致的腹瀉。

1.4 觀察指標 觀察患者的ADD發生率、復發率（腹瀉治愈標準為腹瀉停止，并在其后的3 d無腹瀉復發）、腹瀉次數及腹瀉病程。治療前后檢測雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌總計數及患者不良反應的發生率。

1.4.1 糞便標本處理、接種以及細菌培養 用無菌棉棒挑取收集的糞便1 g，以1 mL稀釋液（生理鹽水）稀釋后，振蕩器上振蕩混勻，然后用稀釋液以10倍稀釋的比例稀釋，稀釋成1×101、1×102、1×103…1×109，共 10 個稀釋度。取上述處理的標本系列稀釋液10μL，分別接種到以上各種選擇性培養基表面上，經37℃分別厭氧和有氧培養48～72 h后，觀察結果。

1.4.2 腸道細菌計數及鑒定 培養結束后，計數每一稀釋度表面生長的菌落，并在每種培養基中隨機挑選若干菌落，按生物特性和生化反應特征進行鑒定，以排除或確定菌落數。結果以每克糞便濕質量中菌落形成單位的對數值（lg CFU/g）表示。

1.5 統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件分析數據，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，正態分布計量資料多組間均數比較采用方差分析，組間多重比較采用LSD-t法；組內不同治療時間的比較采用重復測量設計的方差分析。計數資料率的比較采用四格表χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組腹瀉情況比較 結果顯示，對照組的ADD發生率高于聯合組和益生菌組（P＜0.05）；后2組腹瀉發生率差異無統計學意義。益生菌組患者的腹瀉病程長于對照組和聯合組（P＜0.05），對照組與聯合組腹瀉病程差異無統計學意義。3組腹瀉復發率和腹瀉次數差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of diarrhea occurrence rates between three groups表2 3組的腹瀉發生情況比較

2.2 兩益生菌組腸道細菌計數隨時間變化情況 益生菌和聯合組腹瀉患者的糞便培養均無致病菌生長。與干預3 d時比較，益生菌組干預7 d后腸球菌計數即有明顯下降（P＜0.05），乳酸桿菌和雙歧桿菌總體無明顯變化。聯合組干預7 d后，腸球菌計數下降，至14 d時有所上升，雙歧桿菌和乳酸桿菌計數隨時間增加（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of fecal examination results between combined group and probiotics group表3 益生菌組與聯合組的糞檢結果比較（±s，lg CFU/g）

Tab.3 Comparison of fecal examination results between combined group and probiotics group表3 益生菌組與聯合組的糞檢結果比較（±s，lg CFU/g）

＊＊P＜0.01；a與第 3 天比較，b與第 7 天比較，P＜0.05

組別益生菌組n F聯合組雙歧桿菌乳酸桿菌腸球菌雙歧桿菌乳酸桿菌腸球菌30 30 30 32 32 32第3天8.57±0.33 9.19±0.52 6.14±0.45 8.58±0.60 9.20±0.39 6.15±0.27觀察時間第7天8.51±0.61 9.11±0.36 5.50±0.58a 8.79±0.74 9.28±0.40 5.64±0.62a第14天8.72±0.44 9.36±0.55 5.59±0.49a 9.09±0.33ab 9.63±0.43ab 5.99±0.43b 2.650 2.480 17.417＊＊6.564＊＊9.991＊＊11.612＊＊

2.3 3組不良反應發生率的比較 對照組患者不良反應包括胃腸脹氣、惡心、食欲下降和便秘；益生菌組為胃腸脹氣和食欲下降；聯合組為胃腸脹氣。3組不良反應發生率差異無統計學意義，見表4。

Tab.4 Comparison of adverse reactions betweenthree groups表4 3組患者不良反應發生情況比較

3 討論

3.1 益生菌治療老年ADD的有效性 益生菌制劑通過生物拮抗、黏附定植、免疫調節、生物多氧、產酸抑制和營養素占有效應等途徑，調節腸道菌群失調，重建腸道生物屏障［4］，是ADD的基礎治療方法之一。目前，已有大量臨床研究證實了補充益生菌制劑對治療ADD的有效性。Hempel等［5］通過Meta分析，證明補充益生菌制劑能有效降低住院患者ADD 的發病風險。Johnston 等［6］和 Drakoularakou等［7］研究顯示，給成人和兒童補充益生菌制劑對因使用抗生素引起的艱難梭菌感染性腹瀉均有預防作用。然而，也有國外的多中心臨床研究顯示，對于≥65歲的老年人，補充乳酸菌和雙歧桿菌制劑對降低ADD的發生無明顯作用［8］，可能與益生菌在老年人腸道內的定植能力下降有關。本研究中，針對使用抗生素的老年患者，聯合組和益生菌組ADD發生率均低于對照組，且聯合組腹瀉病程較益生菌組更短，證明口服益生菌和10 g/d的SDF在預防和治療老年ADD方面有積極的作用。這一方面是由于SDF在結腸內發酵釋放的短鏈脂肪酸（SCFAs），發揮了維護腸黏膜的完整性、防止細菌移位和內毒素易位等重要的生理功能；另一方面，結腸在吸收SCFAs后，促進了腸黏膜Na+-H+交換，在Na+吸收的同時增加了水分的吸收、減少了糞便含水量，從而對ADD起到防治作用［9］。

3.2 SDF聯合益生菌對腸道菌群的調節 SDF在結腸內發酵釋放的SCFAs，一方面為腸道上皮細胞提供部分能量，并刺激肽類激素的分泌，促進腸黏膜的生長；另一方面，其產生的酸性代謝產物能降低腸道pH值，促進乳酸桿菌、雙歧桿菌等腸道益生菌的繁殖，從而發揮益生菌的生理性細菌活性，抑制外源性致病菌和腸內固有腐敗菌的繁殖。本研究通過比較分析發現，益生菌聯合SDF干預能有效促進和穩定腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌群的繁殖；而益生菌組患者單純補充益生菌14 d后，患者腸道的雙歧桿菌和乳酸桿菌總體無明顯上升，腸球菌含量顯著下降，這與Allen等［8］的報道一致。對于≥65歲的老年抗生素使用者，由于其自身腸道菌群老化，腸內益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌等有不同程度的減少，加之胃腸黏膜的萎縮、供血不足及蠕動減慢等因素，使得腸道微生態環境穩定性下降；廣譜抗生素的使用導致異常致病菌增殖，使腸道中糖類不能被發酵成易吸收的短鏈脂肪酸，正常腸道內環境被破壞，進一步增加了ADD的發生率。因此，在補充益生菌的基礎上聯合補充SDF更有利于腸內益生菌的定植，增強腸屏障功能，降低ADD的發生率。

3.3 SDF聯合益生菌補充的安全性 關于補充微生態制劑對治療腹瀉的安全性也受到關注，既往研究中大部分患者均可耐受，但也有一些個案報道稱長期補充微生態制劑會導致一些并發癥的發生，如真菌血癥和膿毒血癥等［10-11］。由于文獻報道中所采用的益生菌制劑品種、劑量和服用時間不盡相同，且研究對象的年齡、疾病狀態以及抗生素使用情況均有差異，這些個案發病有一定的特異性，研究者進行Meta分析后發現差異并無統計學意義[10]。因此，已有的報道不能充分說明使用益生菌存在不良反應。本研究中，研究對象服用SDF 10 g/d，益生菌制劑4.5×109CFU/d持續14 d，聯合組與對照組的總不良反應率無明顯差異。部分患者出現的不良反應為腹脹、肛門排氣增多，這可能是由于其酵解產生的SCFAs、氫氣、二氧化碳和甲烷等氣體在腸腔內蓄積所致；并無惡心、食欲下降等其他不良反應［12-14］。針對老年人群服用益生菌制劑和更大劑量的膳食纖維后引起的不良反應仍需要更多大樣本、長期的隨機對照臨床研究來證實。

綜上所述，本研究顯示持續服用10 g/d劑量的水溶性膳食纖維聯合4.5×109CFU/d的益生菌制劑能有效調節腸道菌群，對老年ADD有良好的防治效果，且安全性好，值得推廣。

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