女性高雄激素血癥三例

李強，鄭方遒，郭偉紅△

女性體內的雄激素有硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）、脫氫表雄酮（DHEA）、雄烯二酮（AD）、睪酮（T）和雙氫睪酮（DHT）。這些雄激素在女性體內具有重要作用，是雌激素合成的前體，在女性青春期發育、早期性腺分化及發育過程中起關鍵作用，對靶器官（肌肉、骨骼等）有不可替代的作用。女性體內雄激素過多可出現月經紊亂或閉經、多毛、雄激素脫發、痤瘡、陰蒂肥大等多種女性男性化表現［1］，嚴重影響女性正常生活及生育。本文報告3例不同病因導致的女性高雄激素血癥病例。

1 病例報告

例1 女，33歲。因原發性不孕并發現血清T升高2年，于2016年8月17日在天津醫科大學總醫院內分泌代謝科入院。患者入院前2年因不孕就診時發現血T升高為4.0 nmol/L（正常參考值范圍為 0.49～2.64 nmol/L，下同），無多毛、脫發、月經紊亂。予炔雌醇環丙孕酮（達英）治療3個月后復查T 4.2 nmol/L。入院前1年半，自行應用中藥治療（具體不詳）約半年，復查T 3.9 nmol/L，未予進一步診治。入院前1年，再次就診后予達英治療5個月，復查血T 6.7 nmol/L，遂就診于我院門診，查17-羥孕酮（17-OHP）升高，為求進一步診治收入院。平素月經周期規律，經量正常，無痛經。1個月前發現高胰島素血癥。查體：體質量指數（BMI）22.3 kg/m2，雙上肢及下肢體毛略增多，下頜、乳房區、臍周未見明顯體毛。第二性征發育Tanner分期B5P5，無陰蒂肥大。輔助檢查：肝腎功能均正常。血K+4.04 mmol/L，Na+139 mmol/L。甲狀腺功能正常。腎上腺皮質功能：促腎上腺皮質激素（ACTH）13.16 pmol/L（0～10.12 pmol/L），皮質醇 629.28 nmol/L（138～690 nmol/L），尿皮質醇 67.9 nmol/24 h（82.8～303.6 nmol/24 h）；（臥位）腎素活性（PRA）1.01μg/（L·h）［0.05～0.79μg/（L·h）］，醛固酮（ALD）321.32 pmol/L（138.5～484.75 pmol/L）。性激素：卵泡刺激素（FSH）6.49 IU/L（2.5～10.2 IU/L），黃體生成激素（LH）4.8 IU/L（1.9～12.5 IU/L），雌二醇（E2）370.76 pmol/L（69.54～527.04 pmol/L），孕酮（P）7.23 nmol/L（0.48～4.44 nmol/L），T 5.96 nmol/L，AD 13.57 nmol/L（1.04～11.45 nmol/L），17-OHP兩次分別為31.18 nmol/L和74.87 nmol/L（0.15～3.64 nmol/L）。胰島功能：血糖：0 min 5.02 mmol/L，30 min 6.18 mmol/L，60 min 7.83 mmol/L，120 min 7.25 mmol/L，180 min 5.93 mmol/L；胰島素：0 min 10.6 mU/L，30 min 109.6 mU/L，60 min 154.5 mU/L，120 min 178.8 mU/L，180 min 78.08 mU/L。婦科超聲：子宮及雙側卵巢未見明顯異常。腎上腺增強CT：雙側腎上腺未見明顯異常（圖1）。中劑量地塞米松抑制試驗：第1天T 5.96 nmol/L，17-OHP 74.87 nmol/L；給藥后第 2 天 T 0.86 nmol/L，17-OHP 26.33 nmol/L。初步診斷：（1）先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）？（2）21-羥化酶缺陷癥（非經典型）？建議進一步行基因檢查，患者拒絕，要求先改善胰島素水平后觀察T變化。故予二甲雙胍聯合吡格列酮治療3個月后復查T 3.98 nmol/L，未見明顯下降。患者同意行基因檢測，結果提示患者21羥化酶存在2個突變位點：CYP21A2 c.293-13C＞G p?，剪接突變，引起剪接信號改變；CYP21A2 c518T＞A p.（IIe173Asn），錯義突變（異亮氨酸變為天冬氨酸），其致病性均被反復報道；患者父親和母親21羥化酶相同位點分別存在突變（圖2）。予地塞米松0.375 mg每晚睡前口服治療，3周后復查T 1.19 nmol/L。最后診斷：CAH，21-羥化酶缺陷癥（非經典型）。

Fig.1 Image showing enhanced CT of adrenal gland圖1 例1腎上腺增強CT

Fig.2 Gene test results of the case 1圖2 例1基因檢測結果

例2 女，26歲。因發現雄激素升高4個月，于2017年1月3日在天津醫科大學總醫院內分泌代謝科入院。患者4個月前備孕體檢時發現血T 5.08 nmol/L，AD 27.17 nmol/L，且腋毛、陰毛增多，予達英治療3個月后復查T 12.63 nmol/L，AD＞27.76 nmol/L；為求進一步診治收入院。平素月經周期規律。查體：BMI 22.6 kg/m2，臍周毳毛、腋毛、陰毛較多，第二性征發育Tanner分期B5P5，無陰蒂肥大。輔助檢查：血K+4.21 mmol/L，Na+143 mmol/L。甲狀腺功能、腎上腺皮質功能均正常。性激素：FSH 6.11 IU/L，LH 4.8 IU/L，E2296.09 pmol/L，P 1.84 nmol/L，T 6.03 nmol/L；AD 21.06 nmol/L；DHEA 10.2 nmol/L（2.78～36.44 nmol/L）；（臥位）PRA 0.41μg/（L·h），ALD 476.44 pmol/L；婦科超聲：子宮和雙側卵巢未見異常，宮頸多發囊腫。腎上腺增強CT：左側腎上腺腫塊，考慮腺瘤可能性大（圖3）。中劑量地塞米松抑制試驗：第1天T 8.92 nmol/L，17-OHP 24.79 nmol/L；給藥后第 2 天 T 8.36 nmol/L，17-OHP 21.94 nmol/L。初步診斷：腎上腺腫物。行腹腔鏡腎上腺腫物切除后第2天查T 1.83 nmol/L，17-OHP 1.18 nmol/L。術后病理：腎上腺腺瘤（圖4）。最后診斷：腎上腺腺瘤。

例3 女，47歲。因毛發增多20年，閉經6年，于2016年7月23日在天津醫科大學總醫院內分泌代謝科入院。患者入院前20年口服避孕藥后出現毛發增多，月經稀發，未診治。6年前出現閉經，伴毛發增多加重，主要為體毛、陰毛、腋毛增多；1年前上述癥狀加重，伴胡須增多、陰蒂增大、頭發脫落；半年前就診于我院查T 5.0 nmol/L，腎上腺CT平掃示左側腎上腺增粗，邊緣呈結節狀。為求進一步診治收入院。既往銀屑病病史20余年，糖尿病病史5個月。查體：BMI 32.6 kg/m2，頭發稀疏，頭頂部明顯，可見胡須，體毛、腋毛、陰毛增多（圖5），雙肘關節、雙下肢散在銀屑病樣皮疹，第二性征發育Tanner分期B5P5，可見陰蒂肥大。輔助檢查：血K+3.74 mmol/L，Na+137 mmol/L。甲狀腺功能正常。腎上腺皮質功能：ACTH 17.9 pmol/L，血皮質醇894.24 nmol/L，尿皮質醇109.02 nmol/24 h；性激素：FSH 6.62 IU/L，LH 3.46 IU/L，E2180.0 pmol/L，P 1.68 nmol/L，T 9.73 nmol/L；17-OHP 2.82 nmol/L；DHEA 8.64 nmol/L。腫瘤標志物均陰性。全腹CT增強：雙側腎上腺未見確切結節及腫塊影；雙側附件區結節。婦科超聲：子宮增大，右側卵巢回聲異常（囊實性腫物）？左側卵巢回聲不均。盆腔MRI增強：左側附件區結節，不除外卵巢性索-間質來源腫瘤，雙側卵巢間質較厚，亦不除外多囊卵巢綜合征（PCOS），見圖6。中劑量地塞米松抑制試驗：第1天T 9.0 nmol/L，17-OHP 2.95 nmol/L；給藥后第2天T 8.72 nmol/L，17-OHP 2.48 nmol/L。初步診斷：卵巢腫物。轉婦產科行手術治療，術后病理回報：（右側）Leydig細胞瘤伴卵巢皮質增生；（左側）卵泡膜纖維瘤（圖7）。術后第2天查T 1.09 nmol/L。最后診斷：卵巢Leydig細胞瘤（右側）。

Fig.3 Image showing enhanced CT of adrenal gland圖3 腎上腺增強CT

Fig.4 Adrenal adenoma tumor specimen and pathological HE staining of the case 2圖4 例2腎上腺腺瘤大體標本及病理HE染色

Fig.5 The clinical manifestation of the case 3圖5 例3臨床表現

Fig.6 Image showing the enhanced MRI of pelvic cavity圖6 盆腔MRI增強

Fig.7 The pathological HE staining of the case 3圖7 例3（右側）卵巢病理結果（HE染色）

2 討論

女性體內每日產生T 0.1～0.4 mg，其中25%由卵巢的卵泡內膜細胞分泌，25%由腎上腺皮質球狀帶分泌，50%由其他雄激素在外周組織如肝臟、脂肪組織、毛囊等轉化形成。因年齡不同，女性雄激素增多臨床表現各異，青春前女孩多表現為性早熟，如生長加速、骨齡提前、陰毛濃密、陰蒂肥大、毳毛增多等；青春期后或成年女性可出現月經紊亂或閉經、多毛、痤瘡、雄激素性脫發、聲音低沉等男性化表現［2］。

臨床上常見的致雄激素升高的卵巢疾病有PCOS和卵巢腫瘤。2/3的PCOS患者伴有高雄激素血癥，但PCOS患者高水平的雄激素可能不只來源于一種腺體。有研究指出20%～30%PCOS患者血清DHEAS水平升高［3］，而DHEAS幾乎完全來源于腎上腺。高胰島素血癥可能是PCOS雄激素升高的重要原因［4-5］。例1患者無典型雄激素增多的男性化表現，無典型CAH表現，因在門診發現高胰島素血癥，曾被懷疑PCOS或高胰島素血癥相關雄激素升高，故患者初始不接受CAH的診斷，予對癥改善胰島素抵抗治療后T未下降，不支持PCOS診斷。分泌雄激素的卵巢腫瘤占所有卵巢腫瘤不到5%，且體積都較小，不易被發現。其中睪丸母細胞瘤、卵巢門細胞瘤、顆粒細胞瘤及卵泡膜細胞瘤是較常見的分泌雄激素的卵巢腫瘤。大多數腫瘤分泌的雄激素不受促性腺激素和促腎上腺皮質激素調控。例3的成年女性患者有明顯的男性化表現，在尋找雄激素來源時腎上腺CT及中劑量地塞米松抑制試驗基本除外腎上腺來源，卵巢超聲及盆腔MRI高度可疑卵巢來源，因術前不除外惡性可能以及左、右卵巢病變位置不確定，故行子宮加雙附件切除術，經術后病理證實為（右側）Leydig細胞瘤。

致雄激素升高的腎上腺疾病有皮質醇增多癥、先天性腎上腺皮質增生癥和腎上腺腫瘤等。ACTH依賴性皮質醇增多癥即Cushing綜合征，因高水平ACTH可刺激腎上腺皮質球狀帶雄激素合成增加［6］，患者常有皮質醇增多癥的典型外貌，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋等，從患者的外貌及血ACTH和皮質醇水平即可診斷。CAH為腎上腺皮質類固醇激素生物合成過程中某種代謝酶的先天性缺乏，引起腎上腺皮質激素合成不足，經下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋調節，導致腎上腺皮質增生及皮質激素合成的中間產物過量生成。21-羥化酶及11β-羥化酶缺陷癥是CAH中常見的致雄激素增多的類型，因酶的缺乏致中間產物17-OHP等生成過多、膽固醇代謝向雄激素合成方向增加，睪酮升高；同時因皮質醇及醛固酮合成減少出現電解質紊亂。例1無明顯雄激素過多表現，無電解質紊亂及高血壓，因不孕就診，中劑量地塞米松試驗結果陽性，可疑CAH、21-羥化酶缺陷癥。21羥化酶缺陷癥可分為單純男性化型、失鹽型及非經典型3種類型。非經典型CAH患者臨床表現差異很大，可無任何臨床癥狀或癥狀較輕。經典CAH雙側腎上腺彌漫性增粗，谷偉軍等［7］對45例臨床診斷的CAH患者腎上腺CT進行分析，發現還有多種影像學異常表現，如單側腎上腺彌漫性增粗、腎上腺結節樣增粗、腎上腺增粗伴實性占位、腎上腺形態正常等。非經典型CAH的診斷依賴于血清17-OHP濃度。Carmina等［8］提出對基礎17-OHP≥6 nmol/L的患者進行篩查；確定性診斷需要17-OHP濃度≥30 nmol/L（無論是基礎或在ACTH刺激后）。例1無典型CAH臨床表現及影像學異常，基礎17-OHP水平達74.87 nmol/L，臨床診斷非經典型CAH，后經基因檢測證實為21-羥化酶缺乏癥，予地塞米松治療后T下降至正常。分泌雄激素的腎上腺腫瘤較少見，其中75%為惡性，良性腎上腺腫瘤更為罕見［9］。腎上腺皮質癌惡性程度較高、侵襲性較強，預后差。分泌的高水平的雄激素不能抑制促性腺激素，且不能被地塞米松抑制，呈自主分泌。例2雄激素升高伴腎上腺占位，中劑量地塞米松抑制試驗陰性，術后病理診斷為腎上腺腺瘤。

綜上所述，女性高雄激素血癥需主要區分腎上腺來源和（或）卵巢來源，認真的體格檢查及輔助檢查有助于鑒別診斷，中劑量地塞米松抑制試驗對于鑒別CAH有重要意義，必要時應行基因檢測明確診斷。

［1］Mamoojee Y，Ganguri M，Taylor N，et al.Clinical case seminar：challenges in diagnostic work-up and management of ovarian thecosis［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2018，88（1）：13-20.doi：10.1111/cen.13492.

［2］Lizneva D，Gavrilova-Jordan L，Walker W，et al.Androgen excess：Investigations and management［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2016，37：98-118.doi：10.1016/j.bpobgyn.2016.05.003.

［3］Kumar A，Woods KS，Bartolucci AA，et al.Prevalence of adrenal androgen excess in patients with the polycystic ovary syndrome（PCOS）［J］．Clin Endocrinol（Oxf），2005，62（6）：644-649.

［4］熊冬梅，谷霞，許志良，等.多囊卵巢綜合征患者高雄激素的相關性研究［J］.實用醫院臨床雜志，2013，10（4）：56-58.Xiong DM，Gu X，Xu ZL，et al.Correlation of hyperandrogenism with insulin resistance and serum luteinizing hormone in the patients with polycystic ovary syndrome［J］.Practical Journal of Clinical Medicine，2013，10（4）：56-58.

［5］Tosi F，Negri C，Brun E，et al.Insulin enhances ACTH-stimulated androgen and glucocorticoid metabolism in hyperandrogenic women［J］.Eur J Endocrinol，2011，164（2）：197-203.doi：10.1530/EJE-10-0782.

［6］Pepe GJ，Maniu A，Aberdeen G，et al.Estrogen regulation of fetal adrenal cortical zone-specific development in the nonhuman primate impacts adrenal production of androgen and cortisol and response to ACTH in females in adulthood［J］.Endocrinology，2016，157（5）：1905-1913.doi：10.1210/en.2015-2087.

［7］谷偉軍，王曉燕，竇京濤，等.先天性腎上腺皮質增生癥的多層螺旋CT特點［J］.中華內科雜志，2013，52（12）：1041-1044.Gu WJ，Wang XY，Dou JT，et al.The clinical characteristics of multidetector computed tomography of congenital adrenal hyperplasia［J］.Chinese Journal of Internal Medicine，2013，52（12）：1041-1044.

［8］Carmina E，Dewailly D，Escobar-Morreale HF，et al.Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency revisited：an update with a special focus on adolescent and adult women［J］.Hum Reprod Update，2017，23（5）：580-599.doi：10.1093/humupd/dmx014.

［9］Else T，Auchus RJ，Miller WL.Adrenocortical carcinoma in a 17thcentury girl［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2017，165（Pt A）：109-113.doi：10.1016/j.jsbmb.2016.03.008.