Snail在 前列腺癌中的研究進展

劉妍，徐勇

Snail是近年發現的鋅指轉錄因子，在果蠅中胚層形成中起重要作用，并且與許多腫瘤的發生密切相關。上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是腫瘤侵襲和轉移的關鍵步驟。轉錄因子能夠誘導EMT的發生，調控EMT相關基因的表達。近年來研究發現，snail在前列腺癌（prostate cancer，PCa）中高表達，并在 PCa發生發展和侵襲轉移中發揮重要作用。本文就snail調控PCa一系列信號通路以及對PCa的預后評估及治療作一綜述。

1 Snail的結構

Snail基因定位于人類第20號染色體20q12.3，全長5 882 bp，含有3個外顯子。Snail為snail超家族成員之一，snail超家族成員中包括snail1（snail）、snail2（slug）和 snail3（smuc）［1］，由高度保守的鋅指結構羧基末端DNA結合區和多變的氨基酸末端調控區組成。鋅指是C2H2型，由2個β-折疊緊密連接1個α-螺旋組成，其氨基末端包含SNAG反式激活區域，與DNA大溝接觸，2個保守的cys和his（C2H2）與Zn離子相連，并與以6個堿基CAGGTG為核心的位置相連，發揮轉錄功能［2-3］。Snail基因上具有糖原合成激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）結合位點，GSK-3β 與 snail結合后發生磷酸化［4］，并且可以與特異核心堿基序列基因上的E-box盒連接調節其表達，發揮轉錄抑制因子的作用［5］。

DNA甲基化是表觀遺傳學基因表達調節的重要途徑之一。DNA甲基化可以調節snail基因的表達。Snail在EMT和間質-上皮轉化（mesenchymalepithelial transition，MET）過程中具有重要的作用，并且維持間充質細胞的形態。據文獻報道，snail的轉錄水平與其DNA甲基化水平呈負相關［6］。Snail基因DNA甲基化后，snail啟動子區域的活性顯著降低，組蛋白去乙酰酶促使組蛋白去乙?；?，抑制snail基因的表達。在小鼠的癌癥研究中，snail轉錄與其最接近的啟動子DNA甲基化密切相關，但是在人類snail基因的DNA甲基化作用尚鮮見文獻報道。

2 Snail的功能

2.1 Snail在胚胎發育和傷口愈合中的作用 Ma等［7］研究發現，snail在妊娠小鼠子宮上皮細胞基質部位過表達，但在胚胎未形成的小鼠體內沒有檢測到。胚胎發育過程中snail可以抑制緊密連接蛋白表達［8］，促進胚胎穿過內膜與周圍血管建立聯系，促進胚胎發育。Aomatsu等［9］通過對成年雄性BALB/c小鼠的研究表明，snail和slug可以促進人角膜上皮細胞基底層的生長，在角膜損傷的愈合方面具有重要的作用。

2.2 Snail對細胞周期和細胞生長的調控作用 在胚胎發育過程中，snail通過抑制細胞周期蛋白D2（cyclin D2）基因的表達和增加p21 Waf1/Cip1的表達，調控G1期和G1/S控制點，抑制細胞凋亡［10］。另外，在培養經轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）處理的大鼠肝細胞中，伴隨 snail的高表達，只有少數經EMT過程的細胞能夠存活［11］。因此，snail在胚胎發育過程中發揮重要作用。

2.3 Snail在腫瘤干細胞EMT的發生和機體免疫調節中的作用 高表達的snail促進腫瘤干細胞在基質微環境中發生EMT，使腫瘤干細胞向遠處轉移。Snail通過調控免疫細胞因子和調節性T細胞，導致樹突狀細胞損傷，發生免疫抑制，促進腫瘤的進展。Mani等［12］發 現 ，人 類 乳 腺 上 皮 細 胞（human mammary epithelial cells，HMLE）中異常表達的 snail可以引起HMLE聚集成團，促進EMT的發生。這些HMLE具有間充質表型，大量存在于腫瘤形成初期，類似于乳腺腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）。Kurrey等［13］在卵巢癌的研究中也有相似的發現，snail能有效調節卵巢癌細胞的生長并且參與CSC的自我更新和無限增殖作用，間接地提升腫瘤細胞的自我更新能力，增加富含CD44+/CD24-標志物的卵巢CSC的數量。

2.4 Snail在腫瘤細胞侵襲和遷移中的作用 Snail可以抑制上皮細胞的黏附，促使上皮細胞與間質細胞轉換，增強細胞侵襲能力，導致EMT的發生。在EMT過程中，EMT標志性蛋白——上皮細胞鈣黏蛋白（E-cadherin）下調［14］，snail和神經鈣黏素（N-cadherin）上調。在多數腫瘤和胚胎發育過程中，轉換的上皮細胞分離出來，極性發生改變，遷移到機體其他部位，逐漸轉換成為具有侵襲能力的間質細胞。Snail可以通過多條信號通路啟動EMT的發生，發揮重要作用［15-17］。

2.5 Snail通過多條信號通路在EMT發生中的作用 信號通路主要包括TGF-β/表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor β，TNF-β）、受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK）、Notch、骨成型蛋白質（bone morphogenetic protein，BMP）以及 Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）等。Snail通過多條信號通路能夠降低E-cadherin和上皮細胞標志蛋白表達，并且可以促進間質細胞標志蛋白表達；而小干擾RNA沉默表達 snail時，低表達的 snail能夠促進 E-cadherin過表達，并且降低間質細胞標志蛋白表達［18］。在snail蛋白的中央區域有許多磷酸化位點，snail可以通過這些磷酸化位點來調節其活性［19］。

3 Snail與PCa的關系

3.1 Snail在PCa中的作用 研究發現，snail在PCa組織中高表達，并與PCa的Gleason評分密切相關，由于snail在PCa發展進程中起著重要的作用，snail的表達水平可以用于PCa患者病情的預測，并可為 PCa患者 Gleason評分提供參考［20］。Huang等［21］利用構建熒光素酶報告基因及染色質免疫沉淀技術檢測到PCa組織中轉錄因子snail高表達，通過抑制糖基轉移酶LARGE2的表達，導致α-肌營養不良蛋白聚糖（α-dystroglycan，α-DG）亞糖基化，從而影響PCa的進程。有報道顯示，snail在PCa細胞系PC-3中高表達［22］。PCa細胞系DU145中snail也可以異常高表達［23］。此外，PCa細胞系ARCaP中snail的高表達還可以通過調節氧化應激酶提升活性氧（reactive oxygen species，ROS）的表達水平，促進腫瘤的進展［24］。Emadi等［25］發現 PCa 的8個細胞系中，LNCaP和PC-3細胞中的snail基因表達水平是最高的，沉默snail表達后LNCaP和PC-3細胞大量減少，細胞凋亡顯著增加，低表達的snail可以促進E-cadherin蛋白的表達，降低波形蛋白（vimentin）和N-cadherin蛋白的表達并抑制細胞浸潤，誘導一個完整的MET發生。因此，snail是PCa細胞重要的生存因子和細胞衰老的抑制因子，影響PCa發展的進程。

3.2 Snail通過多條信號通路在PCa中的激活機制 Chen等［26］發現，伴隨 snail的上調，TGF-β 和EGF表達也升高，導致人白細胞抗原Ⅰ類分子（human leucocyte antigenⅠ，HLA-Ⅰ）在 PCa中低表達。Snail和HLA-Ⅰ呈負相關表達，這有利于PCa細胞逃離免疫監視。Smith等［20］得出了相似的研究結論，認為snail在EMT過程中作為一個關鍵的轉錄因子，能促進PCa的發生發展。Liu等［27］發現，PCa細胞能通過RTK-磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）/GSK-3β信號通路表達較高水平的snail和成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF），而 E-cadherin呈低表達。bFGF通過穩定snail蛋白并且增強其轉錄活性，促進PC-3的EMT和腫瘤轉移，提示PCa細胞的EMT表型轉化。而用RNA干擾技術沉默snail基因表達后，PCa中snail基因表達降低，E-cadherin表達升高，提示PCa細胞的EMT表型逆轉。沉默的snail表達也使PCa細胞大量減少，證明snail可以介導PCa細胞發生EMT。Ju等［28］發現，TGF-β可以通過BMP-SMAD4信號通路上調PCa細胞中snail的表達水平，促進PCa細胞增殖。Wang等［29］也報道了snail通過Notch信號通路促進PCa細胞發生EMT，提高癌細胞的侵襲能力。Tao等［30］發現，snail通過 miR-128調控的核糖體 S6蛋白激酶抗體（RPS6KB1）/缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）/丙 酮 酸 激 酶 M2（PKM2）信號通路調節PCa細胞的生長和能量代謝。此外，snail在去勢抵抗性前列腺癌（castrationresistant prostate cancer，CRPC）中的表達明顯低于激素依賴性PCa［31］。當PCa細胞中snail水平下降時，miR-128水平會增高，減少糖代謝和乳酸生成，抑制RPS6KB1、HIF-1α 和 PKM2 的表達。Santiago等［32］報道稱，淋巴樣增強子結合因子 1（lymphoid enhancer binding factor 1，LEF1）作為 T 細胞因子（T-cell factor，TCF）家族成員之一，通過 Wnt/β-catenin信號通路激活EMT相關基因以及轉錄因子snail，促進 PCa細胞增殖、侵襲、遷移。Hao等［33］對 YKL-40基因的研究也獲得了相似的結論，見圖1。

Fig.1 Schematic diagram of the signaling pathways associated with snail-induced EMT in prostate cancer圖1 Snail調控PCa發生EMT的信號通路示意圖

3.3 Snail在PCa細胞侵襲和轉移中的作用 Snail能夠下調細胞與細胞之間的黏附蛋白E-cadherin，上調間質細胞蛋白vimentin，增強癌細胞的侵襲和轉移能力。Snail還可以通過MAPK信號通路對整合素蛋白進行調控，減少PCa細胞與纖連蛋白和Ⅰ型膠原蛋白等細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的黏附能力，促進癌細胞與之分離并轉移，增強PCa細胞的侵襲能力，在細胞解離和代謝方面發揮重要的作用［34］。Lv 等［35］也報道稱，低氧環境能提高PCa細胞的侵襲能力，高表達的snail通過調節侵襲相關基因，在PCa細胞侵襲方面發揮作用；同時，低氧環境還可以上調HIF-1α和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）；更重要的是，TNF-α與HIF-1α共同增強snail的穩定性。Snail在PCa中高度表達，抑制E-cadherin的表達并且促進侵襲相關基因基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、纖連蛋白以及波形蛋白表達增高，最終影響PCa細胞侵襲和轉移。Osorio等［36］在snail增加PCa細胞侵襲力方面也得到了相同的結論。

3.4 Snail在PCa預后評價和治療中的作用 Wen等［37］研究證實，snail高表達的PCa患者生化復發可能會較早出現，患者需要早期進行輔助性治療。Poblete等［38］發現，Gleason 評分高的 PCa患者體內snail基因的表達水平更高，可以通過snail表達水平對PCa的進展進行評估。這一發現為PCa患者的早期診斷及個體化治療等方面提供了廣闊的應用前景。

Neal等［39］研究顯示，snail可以通過抑制乳腺絲抑蛋白（maspin）啟動子區域的活性而抑制其蛋白的表達，導致PCa細胞間黏附降低，促進PCa細胞的轉移以及EMT的發生。因此，snail可以作為PCa治療的靶向基因，通過促進乳腺絲抑蛋白在PCa細胞中重新表達，阻止PCa的進程。Barnett等［24］研究證實，snail調控氧化應激酶并激活細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK），增加ROS，調節EMT的發生。因此，snail將可能成為阻止PCa進程的靶向基因。

值得注意的是，Tang等［40］研究發現，牛磺酸對EMT相關基因以及snail具有抑制作用，在PCa細胞中作為EMT的抑制劑發揮作用，從而應用于PCa的靶向治療。此外，藤黃酸也可以起到相同的作用，降低 PCa細胞的侵襲能力［41］。

恩雜魯胺作為雄激素受體抑制劑，能夠競爭性地抑制雄激素（androgen）與雄激素受體（androgen receptor，AR）的結合，抑制PCa細胞的增殖并導致其死亡。在恩雜魯胺作用下，PCa細胞中的snail基因表達降低，臨床廣泛地將恩雜魯胺用于PCa的雄激素阻斷治療。但是近年來，Miao等［31］通過對C42細胞和CRPC組織的研究表明，恩雜魯胺能夠增強PCa細胞上皮細胞-間質轉化可塑性（epithelial-tomesenchymal plasticity，EMP），同時伴隨 AR 的降低、snail的激活以及間質細胞標志物的表達，促進PCa細胞的轉移，認為采用恩雜魯胺治療PCa可能存在治療抵抗。因此snail對于長期使用恩雜魯胺的CRPC患者的療效仍有待于進一步持續監測［42］。

綜上所述，目前研究表明轉錄因子snail在PCa中高度表達，在PCa的發生發展中起重要的作用。因此，snail有望成為PCa新的臨床診斷指標，為PCa的早期診斷、預后判斷提供幫助，為建立PCa個性化基因治療提供新的基因靶點。

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