非小細胞肺癌EGFR突變狀態不明患者化療和靶向治療的生存分析

張崇國 王繼榮 李娟 王科明 王朝霞 李亞東

[摘要] 目的 對比分析非小細胞肺癌患者接受表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）和化療交替治療與單純化療的總生存率。 方法 回顧性分析2010年1月～2014年12月收治的58例EGFR基因狀態不明、經組織病理學證實的晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料。其中，36例患者采用EGFR-TKIs和化療交替治療（交替治療組），22例患者采用單純化療（單純化療組）。采用Log-rank檢驗組間生存差異，Kaplan-Meier法進行生存分析，Cox比例風險模型進行單因素和多因素分析。 結果 交替治療組患者平均生存時間為[42.740（*）±3.668]個月，中位生存時間為36個月；單純化療組平均生存時間為[30.444（*）±5.122]個月，中位生存時間為28個月；經Log-rank檢驗，交替治療組患者預后好于單純化療組（P=0.0413）；Cox回歸分析得出接受治療的方法是影響肺癌預后的獨立因素（P=0.047、0.008），而吸煙狀況、病理類型、年齡、性別等對預后沒有影響（P > 0.05）。 結論 EGFR-TKI和化療交替進行能有效延長EGFR突變狀態不明的NSCLC患者生存。

[關鍵詞] 非小細胞肺癌；表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑；化療

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（b）-0107-06

[Abstract] Objective To compare and analyze the overall survival （OS） of patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR mutated-unknown after the treatment of EGFR-TKI and intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKI. Methods Clinical data of 58 patients with advanced histopathology confirmed non-small-cell lung cancer and EGFR mutated-unknown treated in the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from January 2010 to December 2014 was analyzed retrospectively. 36 patients were treated with intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKIs （rotational therapy group） and 22 patients were treated with chemotherapy alone （chemotherapy group）. The survival rate was calculated by Kaplan-Meier method and compared by Log-rank test. Cox single and multivariate prognosis analysis was performed. Results 22 patients received chemotherapy， the median age was 28 years， the mean age was 30.444 （*） ± 5.122.36 patients received intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKI， the median age was 36 years， the mean age was 42.740 （*） ± 3.668. There was significant difference in OS between the intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKIs and chemotherapy groups （P=0.0413）. Drug treatment modalities was the only predictor of OS （P=0.047， 0.008）， while cigarette smoking， age， pathology， and sex were not （P > 0.05）. Conclusion Intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKIs treatment is better than chemotherapyin the advanced non-small-cell lung cancer with EGFR mutated-unknown.

[Key words] Non-small-cell lung cancer； EGFR-TKIs； Chemotherapy

在全世界范圍內惡性腫瘤中肺癌發病率與死亡率均居首位[1]。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占原發性肺癌的85%～90%，且70%～80%的NSCLC患者確診時已為晚期[2]。局部晚期和轉移性NSCLC患者的5年生存率僅為16%左右[3]。因此探索積極有效的治療方法至關重要。

以鉑類藥物為基礎的化療極大地提高了NSCLC的治療療效，然而這類治療方法作用有限[4]。隨著對肺癌驅動基因的深入探索研究，發現表皮生長因子受體（EGFR）與NSCLC密切相關。EGFR是肺癌最常見的驅動突變基因，具有酪氨酸激酶活性，影響腫瘤的發生，增殖、侵襲和轉移[5]。研究顯示：肺腺癌患者EGFR突變率高達占52%，鱗癌患者突變率約1%～15%。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitors，EGFR-TKIs）在具有敏感突變的非小細胞肺癌中既提高客觀緩解率，又能有效延長患者的生存，因此多種指南推薦EGFR-TKI治療晚期NSCLC的范圍涵蓋一線、二線和三線治療甚至維持治療[6-8]。但是EGFR-TKIs耐藥問題影響了治療效果，成為當前肺腺癌EGFR靶向治療面臨的主要難題。臨床上患者出現獲得性耐藥時常采用EGFR-TKIs與化療聯合或與化療交替，以盡可能延長患者生存[9-10]。

臨床上能真正做到基因檢測指導下治療的患者估計僅有10%～20%[11]。常有一些患者，特別是老年患者會選擇試驗性使用EGFR-TKIs，若客觀評價有效，則繼續服用。臨床上同樣有使用EGFR-TKIs，若出現耐藥，就改用化療，化療效不佳時再換回EGFR-TKIs。為此本試驗系統回顧分析了2010年1月～2014年12月在南京醫科大學第二附屬醫院（以下簡稱“我院”）治療的復發轉移的非小細胞肺癌患者58例。比較單純化療患者與EGFR-TKIs和化療交替治療患者的總生存期（OR）差異，尋找在未知基因突變的前提下非小細胞肺癌的治療選擇。現將分析結果報道如下：

1. 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2014年12月在我院治療的復發轉移的非小細胞肺癌患者58例，年齡35～83歲，中位年齡為65.5歲；女20例，男38例；腺癌40例，鱗癌18例，均經病理學診斷，EGFR基因突變狀態不明。均為復發或轉移的患者，出現局部復發或有不同程度骨、肝臟、肺、淋巴結等器官的轉移，腦轉移除外。ECOG評分≤2分，均接受化療，和/或一線/二線EGFR-TKIs交替治療。患者血常規、肝腎功能、心電圖均正常，估計生存期在3個月以上。按治療方法，將采用EGFR-TKIs和化療交替治療的36例患者作為交替治療組，22例采用單純化療的患者作為單純化療組。兩組患者年齡、性別、吸煙狀況、轉移病灶數量（器官）、病理類型組成、放療患者占比等比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

交替治療組均未行組織或血液EGFR基因檢測的36例患者接受EGFR-TKIs和化療交替治療，使用易瑞沙者12例，特羅凱24例，其中一線使用者14例，二線使用者22例。每2周期復查CT、MRI等，按RECIST標準評定療效，若病情進展，則進行全身化療，使用紫杉醇、培美曲塞、順鉑、卡鉑、吉西他濱等化療藥物兩藥聯合，若化療出現進展，則更換化療方案。患者化療均接受多療程治療，EGFR-TKIs使用只使用一種藥物一個階段。22例患者單純接受多程化療，使用紫杉醇、培美曲塞、順鉑、卡鉑、吉西他濱等化療藥物兩藥聯合，若化療出現進展，則更換化療方案。另患者若有骨轉移，癥狀明顯或有椎體侵犯破壞，則局部加用放療，劑量為常規量。統計每位患者的生存時間。至少完成2個周期治療，即評定療效。

所有患者每周復查血常規2次，每2周復查肝腎功能。對骨髓抑制、惡心、嘔吐及腹瀉等患者，給予升白細胞、止吐、輸液對癥治療。

1.3 觀察指標

觀察截點為2016年12月。主要指標為總生存期（OR）：以確診復發或轉移開始治療時間為起始時間，一直到觀察截點，若尚健在，則算截尾數據，若已死亡，則記錄實際生存時間。每2個周期治療結束后4周行CT、MRI等檢查，按實體瘤客觀療效評價標準RECIST標準評定療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及進展（PD）。因為病例觀察周期長，接受治療療程多，所以未具體統計治療方案的具體療效，但治療中患者若評定療效為PD則更換藥物。毒性反應按WHO標準分為0～Ⅳ級。

1.4 統計學方法

實用STATA14軟件分析數據。兩組間定量資料比較采用成組t檢驗。率的比較采用χ2檢驗；若有數據1≤T<5采用似然比χ2檢驗；若T<1，采用Fisher的確切概率法。生存率比較采用Log-rank檢驗；Kaplan-Meier法進行生存分析，繪制生存概率曲線；Cox回歸分析各因素對結果的影響。以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存率比較

全部56例患者均獲隨訪，其中交替治療組6例患者數據截尾，因為到截點時仍健在。單純化療組6例截尾，2例健在，4例因突發腦血管以外、心肺功能衰竭死亡。交替治療組OS為[42.740（*）±3.668]個月，中位生存為36個月；單純化療組OS為[30.444（*）±5.122]個月，中位生存為28個月。兩組生存率比較差異有統計學意義（P=0.0413）。另Kaplan-Meier生存分析概率曲線見圖1。

2.2 COX回歸模型評價影響肺癌患者生存的變量

使用COX回歸單因素和多因素模型評價性別、年齡、吸煙、病理類型、轉移組織數、有無放療、治療方法等因素對生存的影響，無論是單因素或者多因素分析，均可以看出治療方法是影響肺癌生存的獨立因素（P≤0.05），使用EGFR-TKIs與化療交替治療的預后更好，生存時間長于單純化療組。見表2。

2.3 分層分析

對交替治療組患者，進一步分層分析，分別分析不同性別、一線或二線使用EGFR-TKIs、不同病理類型、具體不同EGFR-TKIs藥物、是否吸煙等因素對生存的影響，所有分層均未發現組間生存的差異。見表3、圖2～6（圖中數字表示時間點有截尾）。

2.4 藥物毒副作用

所有患者在治療中不良反應是可控的。在治療過程中患者能夠耐受，未出現Ⅲ～Ⅳ度的不良反應。消化道反應，包括惡心、嘔吐，經積極處理后均得到改善；骨髓毒性：白細胞或血小板未出現Ⅲ～Ⅳ度減少，對白細胞減少的患者，使用粒細胞集落刺激因子支持，血小板降低者使用IL-11支持。使用EGFR-TKIs患者36例患者30例患者（83%）出現面部座瘡樣皮疹、手腳指端黏膜病變，均為Ⅰ～Ⅱ度，保持清潔干燥，未出現感染。所有患者治療都能按計劃進行。兩組各不良反應發生情況比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

肺癌在全球特別是我國是一類較為常見的癌癥。近年來，伴隨著工業水平的突飛猛進，PM2.5過高、空氣中致癌物的增加及霧霾等，空氣質量問題使我國肺病的發病率逐年增長，其中肺癌更是引起人們的密切關注，肺癌的發病率及死亡率在我國均居首位[12]。由于肺癌發病初期臨床癥狀較輕微或者沒有任何臨床癥狀，所以人們未引起足夠的重視，所以大部分患者在發現時即為晚期。局部晚期和轉移性NSCLC患者的5年生存率僅為16%左右[3]。

隨著科技水平的提高，對肺癌的治療變得多種多樣，包括手術治療、化療、放療、分子靶向治療、生物治療、介入治療等等。采用放化療在一定程度上可以提高控制腫瘤，延長患者總生存期（overall survival，OS）和無進展生存時間（progression-free survival，PFS），但是化療已處于平臺期，同時因為不良反應明顯，導致患者特別是老年患者及ECOG評分差的患者不能耐受[13]。目前驅動基因的發現及逐漸增多的分子靶向藥物在肺癌中的應用，肺癌治療進入了一個精準治療時代。

EGFR是酪氨酸激酶（TK）的ErbB家族受體，主要包括EGFR-HER1、HER2、HER3、HER4四種同源受體，廣泛分布于哺乳動物的成纖維細胞、上皮細胞、角質細胞等細胞的表面。研究發現EGFR基因突變和高表達后通過信號轉導，參與腫瘤細胞血管生成、增殖及侵襲等，與癌癥的發生特別是肺癌有密切的關系[5]。研究表明EGFR基因突變主要包括18外顯子突變和19外顯子的缺失突變、20外顯子的插入或T790M和21外顯子上的點突變致858位點氨基酸替代突變[7-8]。EGFR-TKIs為酪氨酸酶抑制劑，與ATP在細胞內競爭結合相應的活性區域，從而抑制EGFR的磷酸化以及下游信號通路的傳導，達到治療腫瘤的效果。目前臨床應用較廣泛的EGFR-TKIs類藥物包括一代的埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼；二代的阿法替尼及三代的奧斯替尼（AZD9291）和諾司替尼（CO-1686）[14-15]。一些EGFR基因突變會增強EGFR-TKIs的敏感性，比如21外顯子的L858R和19外顯子的缺失。研究顯示，吉非替尼與化療相比，可顯著延長有EGFR基因突變NSCLC患者的中位PFS[5，13]。但是目前發現EGFR-TKIs耐藥問題影響了治療效果，成為當前肺腺癌EGFR靶向治療面臨的主要難題，目前學者認為引起耐藥的機制有：EGFR-TKIs原發性耐藥：T790M突變、PIK3CA突變或PTEN的缺失導致PI3K/AKT通路異常激活抑癌基因等；繼發性耐藥：EGFR C797S突變、表型轉化EGFR、第二位點T790M突變等。目前在臨床上，對于獲得性耐藥患者主要有以下臨床處理計劃：①局部進展或孤立型，繼續TKI治療聯合局部治療；②緩慢進展型，建議繼續TKI治療，同時可以聯合化療；③快速進展型（出現新轉移灶，包括肝、腦、骨等；出現明顯的疾病相關癥狀，疼痛、咳嗽和呼吸困難等，腫塊快速增長），對于這類患者建議化療，同時建議再次行基因檢測[14，16-17]。有學者對于化療和EGFR-TKIs的藥理研究中提出，常規化療藥物主要是殺傷處于S期的細胞，EGFR-TKIs藥物能使腫瘤細胞停滯在G0期，因此兩類藥物在聯合時會相互拮抗，但兩種藥物交替使用可以延長腫瘤的進展時間[9-10]。

雖然目前肺癌NCCN指南中指出對于晚期特別是非鱗非小細胞肺癌患者需要常規檢測EGFR/ALK的基因突變情況，對于突變陽性的患者一線推薦使用TKI類靶向藥物。但是臨床上有一些患者總有各種原因無法取得組織標本或者不愿接受基因檢測，那這些患者治療上能否考慮EGFR-TKIs治療。FAST-ACTII研究發現EGFR狀態未知人群化療與EGFR-TKIs交替治療模式具有很好的耐受性，且全組人群和PFS均能受益[18]。本研究回顧分析了接診的EGFR狀態未知的非小細胞肺癌患者EGFR-TKIs和化療交替組OS為[42.740（*）±3.668]個月，中位生存為36個月；單純化療組OS為[30.444（*）±5.122]個月，中位生存為28個月。交替治療組患者生存明顯優于單純化療組，差異有統計學意義（P < 0.05）。毒副作用方面，除了獨有的皮膚毒性，消化道反應、骨髓毒性、肝腎功能等兩組無明顯差異，提示EGFR-TKIs和化療交替治療治療未出現毒副作用嚴重情況，均能耐受。雖然多項研究[14，19]提示二線使用EGFR-TKIs或在女性不吸煙腺癌人群中EGFR-TKIs使用患者是獲益的，但在本研究中對使用EGFR-TKIs的患者分層分析時，在不同病理、性別、不同吸煙狀態或使用階段時機上均為發現生存差異，估計是本試驗回顧分析人群例數較少，混雜了鱗癌、腺癌等因素有關。

本研究結果提示，在EGFR基因突變狀態未知的人群中EGFR-TKIs和化療交替治療的模式能帶給患者生存獲益，顯著延長晚期患者的生存期，不良反應可以耐受，作為晚期NSCLC治療方案是可行的。由此可見，腫瘤靶向治療藥物與傳統化療藥物作用機制的差異及其毒副作用方面的不重疊性，為腫瘤的治療提供了另外一種可能有效途徑。

[參考文獻]

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer Statistics，2017 [J]. CA Cancer J Clin，2017，67（1）：7-30.

[2] Novello S，Barlesi F，Califano R，et al. Metastatic non-small-cell lung cancer：ESMO ClinicalPractice Guidelines for diagnosis，treatment andfollow-up [J]. Annals of Oncology，2016，27（Supplement 5）：v1-v27.

[3] Chermiti Ben Abdallah F，Ben Ali G，Sadok Boudaya M，et al. Treatment and prognosis of advanced stage non-small-cell lung cancer [J]. Rev Mal Respir，2014，31（3）：214-220.

[4] Zhao N，Zhang XC，Yan HH，et al. Efficacy of epidermal growth factor receptor inhibitors versus chemotherapy as second-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer with wild-type EGFR：a meta-analysis of randomized controlled clinical trials [J]. Lung Cancer，2014，85（1）：66-73.

[5] Greenhalgh J，Dwan K，Boland A，et al. First-line treatment of advanced epidermal growth factor receptor（EGFR） mutation positive non-squamous non-small cell lung cancer [J]. Cochrane Database Syst Rev，2016，25（5）：CD010383.

[6] Goss GD，Spaans JN. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in the Management of Squamous Cell Carcinoma of the Lung [J]. Oncologist，2016，21（2）：205-213.

[7] Cabanero M，Sangha R，Sheffield BS，et al. Management of EGFR-mutated non-small-cell lung cancer：practical implications from a clinical and pathology perspective [J]. Curr Oncol，2017，24（2）：111-119.

[8] Tan DS，Yom SS，Tsao MS，et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Consensus Statement on Optimizing Management of EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer：Status in 2016 [J]. J Thorac Oncol，2016，11（7）：946-963.

[9] Zhang K，Yuan Q. Current mechanism of acquired resistance to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors and updated therapy strategies in human nonsmall cell lung cancer [J]. J Cancer Res Ther，2016，12（Supplement）：C131-C137.

[10] Chen Y，Yang J，Li X，et al. First-line epidermal growth factor receptor（EGFR）-tyrosine kinase inhibitor alone or with whole-brain radiotherapy for brain metastases in patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma [J]. Cancer Sci，2016，107（12）：1800-1805.

[11] Xue C，Hu Z，Jiang W，et al. National survey of the medical treatment status for non-small cell lung cancer（NSCLC） in China [J]. Lung Cancer，2012，77（2）：371-375.

[12] Zhou C，Yao LD. Strategies to Improve Outcomes of Patients with EGRF-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer：Review of the Literature [J]. J Thorac Oncol，2016，11（2）：174-186.

[13] Tan PS，Lopes G，Acharyya S，et al. Bayesian network meta-comparison of maintenance treatments for stage Ⅲb/Ⅳ non-small-cell lung cancer（NSCLC） patients with good performance status not progressing after first-line induction chemotherapy：results by performance status，EGFR mutation，histology and response to previous induction [J]. Eur J Cancer，2015，51（16）：2330-2344.

[14] Tan CS，Cho BC，Soo RA. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor -mutant non-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer，2016，93：59-68.

[15] Soejima K，Yasuda H，Hirano T. Osimertinib for EGFR T790M mutation-positive non-small cell lung cancer [J]. Expert Rev Clin Pharmacol，2017，10（1）：31-38.

[16] Zhang K，Yuan Q. Current mechanism of acquired resistance to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors and updated therapy strategies in human nonsmall cell lung cancer [J]. J Cancer Res Ther，2016，12（Supplement）：C131-C137.

[17] Seki Y，Fujiwara Y，Kohno T，et al. Picoliter-Droplet Digital Polymerase Chain Reaction-Based Analysis of Cell-Free Plasma DNA to Assess EGFR Mutations in Lung Adenocarcinoma That Confer Resistance to Tyrosine-Kinase Inhibitors [J]. Oncologist，2016 ，21（2）：156-164.

[18] Wu YL，Lee JS，Thongprasert S，et al.Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer（FASTACT-2）：a randomised，double-blind trial[J].Lancet Oncol. 2013，14（8）：777-786.

[19] Quoix E，Westeel V，Moreau L，et al. Second-line therapy in elderly patients with advanced nonsmallcell lung cancer [J]. Eur Respir J，2014，43（1）：240-249.