臨床藥師參與關節炎患者應用NSAIDs治療的回顧性分析

丁淑萍 高榮 于曉陽

NSAIDs是指一類通過抑制環氧合酶 (cyclooxygenase, COX),阻斷花生四烯酸(arachidonic acid, AA)代謝, 減少前列腺素(prostaglandin, PG)生成來發揮抗炎鎮痛作用的非類固醇藥物, 在臨床上廣泛用于骨關節炎、類風濕性關節炎、炎性疾病及多種發熱和各種疼痛癥狀的緩解［1］。長期大劑量使用NSAIDs可導致胃腸道、肝臟、腎臟、血液系統損害、心血管不良反應、過敏反應等副作用, 接受NSAIDs治療的患者中, 71%的患者有小腸黏膜受損［2］。本院臨床藥師參與患者臨床藥物治療時發現, 目前針對骨關節炎和類風濕性關節炎需要長期服用NSAIDs的患者, 臨床通常采用兩種治療方案,一種是使用洛索洛芬聯合雷貝拉唑；另一種是使用塞來昔布。為驗證兩種方案的安全性, 為臨床治療藥物選擇提供依據,作者進行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 查閱某三甲醫院2015年1～10月應用塞來昔布或洛索洛芬聯合雷貝拉唑進行抗炎治療的267例骨關節炎和類風濕性關節炎患者病歷。其中應用塞來昔布治療的患者122例, 應用洛索洛芬聯合雷貝拉唑治療的患者145例。

1.2 篩選標準

1.2.1 入組標準 ①診斷為骨關節炎或類風濕性關節炎并且定期使用NSAIDs治療的患者。②年齡≥60歲并且沒有胃十二指腸潰瘍史和胃腸道出血的患者。③年齡18～59歲,有胃十二指腸潰瘍但胃腸道出血史＞90 d的患者。④已經確定消除幽門螺桿菌感染或幽門螺桿菌測試陰性的患者。

1.2.2 排除標準 ①同時使用抗血小板或抗凝藥物的患者。②患有缺血性心臟病、心臟衰竭、外周動脈疾病、腦血管疾病、胃腸道出血的患者。③患有全身胃腸道疾病、腐蝕性食管炎、胃幽門梗阻、＜90 d的活躍的胃十二指腸潰瘍患者。④有酒精和藥物濫用史的患者。⑤對洛索洛芬過敏的患者。⑥血清丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶濃度超過正常上限1.5倍的患者。⑦血清肌酐濃度超過正常上限1.2倍的患者。⑧研究期間除了使用NSAIDs或抗潰瘍的藥物外, 還使用了細胞毒性藥物、鋰、鐵補充劑的患者。⑨任何使用其他藥物低于80%或高于120%標準劑量的患者。

1.3 方法和步驟 按照“1.2”項的標準對267例患者進行篩選, 排除162例不符合標準和1例因肺部嚴重感染而死亡男性患者后, 第2次篩選再次排除了1例因出現腹瀉停用塞來昔布, 1例因出現過敏癥狀停用洛索洛芬和2例因使用洛索洛芬疼痛不能緩解改用美洛昔康, 共4例早期停藥患者。通過篩選的患者中, 最終應用塞來昔布的實驗組51例, 應用洛索洛芬聯合雷貝拉唑的對照組49例。見圖1。篩選入組的實驗組與對照組患者性別、年齡、病程及用藥時間等一般資料比較, 差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

圖1 患者入組篩選流程圖

表1 篩選入組的兩組患者一般資料比較

表1 篩選入組的兩組患者一般資料比較

注：與對照組比較, aP＞0.05

指標 實驗組(n=52) 對照組(n=52)性別 (男/女) 15/37a 9/43平均年齡(歲) 64.6±10.5a 61.7±11.8平均病程(年) 7.04±7.34a 7.81±6.48平均用藥時間(d) 10±3a 9±3

提取兩組患者的實驗室檢驗結果和病歷信息, 對兩組患者的既往消化性潰瘍病史、心血管病史及Hb(hemoglobin)水平等方面進行對照分析。重點關注臨床上發生在整個胃腸道的明顯不良反應［3］, 對重度貧血的判定是Hb下降值≥20 g/L,或者血細胞壓積降低至少10個百分點［4］。篩選入組的兩組患者合并癥情況比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 篩選入組的兩組患者合并癥分析(n)

1.4 觀察指標及評定標準 觀察兩組不良反應(Hb降低、DVT/PE發生風險、肌酐升高、心血管不良反應、其他等)發生情況, DVT/PE風險通過Wells等建立的加拿大評分系統預測法評定［5］。

1.5 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件對研究數據進行分析處理。計量資料以均數±標準差表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

整理研究記錄發現, 最終實驗組有10例患者出現Hb下降(1例下降至標準值以下), 其中下降值在1～5 g/L的患者有4例；6～10 g/L的患者有3例；11～20 g/L的患者有3例。對照組有17例患者出現Hb下降(有4例下降至標準值以下),其中下降值在1～5 g/L的患者有7例；6～10 g/L的患者有5例；11～20 g/L的患者有3例且全部超過15 g/L；Hb下降20 g/L或更多的患者有2例, 均在對照組。有36例患者被認定存在DVT/PE風險, 其中實驗組有21例, 對照組有15例。對照組出現了2例肌酐升高的患者, 升高值分別為9 mol/L和14 mol/L。出現心血管不良反應事件的有7例, 實驗組有2例(1例為突發心前區疼痛, 1例為心律失常), 對照組有5例(2例為竇性心律不齊, 3例為心律失常)。其他不良反應實驗組有3例(包括1例腹痛), 對照組有6例(包括2例輕度貧血)。實驗組Hb降低、肌酐升高、心血管不良反應、其他不良反應比例均低于對照組, DVT/PE發生風險比例高于對照組, 但兩組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較(%)

3 討論

NSAIDs具有消炎、止痛、抗凝等作用, 臨床應用廣泛。隨著其在臨床的大量應用, 胃腸道副作用日益凸顯, 包括引起NSAIDs相關性潰瘍以及潰瘍出血, 甚至威脅服藥者的生命安全［6］。因此, NSAIDs致胃腸黏膜損傷的不良反應越來越引起醫學界的重視。NSAIDs對胃腸黏膜的損傷機制可能與其可抑制環氧化酶(COX)-1的活性, 減少黏膜前列腺素的合成, 導致胃黏膜屏障變薄［7,8］和血小板功能下降, 使黏膜對胃酸、膽鹽和消化酶損傷的易感性增加有關。同時血栓素A2的生成減少, 血小板的聚集功能下降, 出血時間延長, 也易引起黏膜受損出血［9］。除上述因素外, 原有消化性潰瘍、飲酒、吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)、飲咖啡(誘導鹽酸分泌)和酸性飲料(降低pH)、同時使用皮質激素或用華法林抗凝者均是導致NSAIDs誘發消化道出血的危險因素［10］。

有臨床研究表明, 既往有消化性潰瘍史的患者服用NSAIDs出現潰瘍不良反應的幾率增加［11］, 但既往消化道潰瘍或出血史在兩組出血患者中比較差異無統計學意義(P＞0.05)。這可能與明確有潰瘍病史的患者往往慎用NSAIDs,由于NSAIDs的強力鎮痛作用, NSAIDs誘發的上消化道潰瘍或出血常為無痛性, 消化道癥狀不明顯, 多以嚴重出血為首發癥狀, 使得許多潰瘍早期并未診斷等原因有關［12］。糞便檢驗是檢驗工作中比較普遍的一個項目, 在消化道惡性腫瘤的篩選以及慢性消化道出血的臨床診斷中可以發揮重要作用［13］。但在本次查找病例過程中發現有很多患者沒有進行糞便隱血試驗, 極易發生漏診。相關資料統計結果顯示, 外觀性狀正常糞便的隱血陽性率有時甚至會超過常規檢測陽性率, 原因在于消化道潰瘍或者出血患者早期并不會出現明顯癥狀, 但是消化性潰瘍活動后糞便就會隨之發生病理改變,糞便外觀以及形狀對于陽性的檢出沒有太大影響［14］。因此,為了避免長期服用NSAIDs的患者消化道潰瘍或出血的漏診、誤診情況的出現, 臨床進行隱血試驗是十分必要的。

在患有骨性關節炎或類風濕性關節炎且未使用抗血小板和抗凝藥物的患者群體中, 服用NSAIDs發生胃腸道的不良反應主要體現在隱秘的胃腸道失血, 上消化道隱秘出血可引起患者Hb的大幅降低。本研究數據顯示, 應用洛索洛芬聯合雷貝拉唑的患者發生Hb降低的幾率遠遠超過應用塞來昔布的患者, 該結果證實了研究前預測的患者胃腸道風險的假設。但該研究納入的病例數量有限, 導致研究結果有一定的局限性, 臨床應用NSAIDs時應結合患者實際情況, 選擇個體化的治療方案。對照組有肌酐升高的情況, 在心血管不良反應方面多于實驗組。以上回顧性分析表明, 臨床在治療骨性關節炎或類風濕性關節炎時, 與應用洛索洛芬聯合雷貝拉唑相比, 應用塞來昔布的不良反應發生率相對較低, 安全性更高。

臨床藥師作為醫療工作中治療團隊成員之一, 擁有扎實的藥學專業知識, 具有一定的臨床專業知識與技能, 直接參與臨床用藥, 發現、解決、預防潛在的或實際存在的用藥問題,在工作中應堅持發揮藥學專業技術在藥物治療中的作用。臨床藥師在查房過程中應及時全面地掌握患者的疾病信息和治療情況, 如有需要可根據本院患者情況查閱資料, 進行回顧性分析, 為臨床藥物選擇提供證據支持, 與醫師、護士等共同保護患者用藥權益, 促進藥物合理使用, 保障藥物在臨床使用過程中安全、有效、經濟。

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