個體化選擇治療對晚期喉癌患者遠期生存率影響的臨床研究

張翔，莊瑞

漢中市中心醫院1耳鼻喉科，2口腔頜面外科，陜西 漢中 723000

盡管放療、同步放化療等非手術治療有了一定的進展和應用，但喉癌患者的遠期生存率并未得到明顯的改善[1]。早期喉癌（Ⅰ期、Ⅱ期）患者的5年總體生存率為60%～90%，而晚期患者（Ⅲ期及Ⅳ期）的5年總體生存率更差，僅為50%～60%[2-3]。單純放療、同步放化療、內鏡下激光切除術等非手術治療可實現喉解剖結構及功能的保留，目前多用于早期喉癌的治療[4-5]。但對于晚期喉癌患者是否進行全喉切除術或僅依賴于同步放化療等非手術治療仍存在爭議。隨著新輔助化療概念的提出，為晚期喉癌患者的治療提供了新的治療方式。新輔助化療，又稱為誘導化療，主要用于失去手術指征的晚期惡性腫瘤以及在手術或放療前通過化療縮小腫瘤病灶從而提高手術或放療的效果而延長患者的生存期[6]。通過新輔助化療，有助于縮小腫瘤原發灶，提高原發灶的切除率[7]，因此本研究對晚期喉癌患者采取一個周期的新輔助化療后評估化療緩解率以采取后續手術或同步放化療的個體化選擇治療策略，探討新輔助化療誘導的個體化選擇治療對晚期喉癌改善遠期生存的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2006年1月至2010年12月漢中市中心醫院收治的142例喉癌患者的臨床資料及喉癌診治相關信息，其中，男性109例（76.8%），女性33例（23.2%）；聲門型喉癌66例（46.5%），聲門上型喉癌76例（53.5%）；早期（Ⅰ～Ⅱ期）喉癌54例（38.0%），晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌88例（62.0%），詳見表1。

表1 142例喉癌患者的基本臨床特征

1.2 治療方法

根據喉癌患者不同腫瘤分期采取不同的治療方式，其中66例（46.5%）患者采用同步放化療，33例（23.2%）患者采用單純放療，43例（30.3%）患者采用手術治療，詳見表1。對于局限性腫瘤病灶的患者而言，根據腫瘤范圍和預期喉功能影響程度選擇治療手段。如果腫瘤局限于聲道表面且內鏡可及，可采取內鏡下部分喉切除術。對于手術切除可能明顯導致喉功能障礙的患者采取單純放療或同步放化療。

在88例晚期喉癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者中，共有20例（22.7%）患者接受了手術治療，其中包括16例全喉切除術和4例聲門上半喉切除術。27例（30.7%）患者接受了單純放療或同步放化療，其中單純放療2例，同步放化療25例。41例（46.6%）患者進行了新輔助化療（順鉑100 mg/m2聯合5-氟尿嘧啶1000 mg/m2，3周）誘導的個體化選擇治療，完成一個周期的誘導化療后根據內鏡或CT、MRI等影像學檢查評估新輔助化療的緩解率，以腫瘤直徑較新輔助化療前縮小50%以上者認為是新輔助化療有效。對新輔助化療有效患者采取同步放化療以進一步減少腫瘤病灶，而對新輔助化療無效患者進行全喉切除術；41例新輔助化療患者中，有6例患者因新輔助化療無效而接受全喉切除術，35例患者對新輔助化療呈現良好的反應性而接受后續的聯合放化療。（表2）

表2 晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌患者治療情況（n=88）

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。以初次確診喉癌至隨訪終點（5年或死亡）的間隔時間為總體生存時間。采用Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用秩和檢驗，采用多因素Cox風險分析模型分析遠期生存率的影響因素。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分期喉癌患者總體生存率的比較

對不同分期的喉癌患者均進行5年隨訪，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期患者的5年生存率分別為91.2%（31/34）、85.0%（17/20）、70.0%（21/30）和65.5%（38/58），各分期患者的5年生存率比較，差異有統計學意義（χ2=9.060，P=0.028）。其中早期（Ⅰ～Ⅱ期）喉癌患者的5年生存率為88.9%（48/54），晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌患者的5年生存率為67.0%（59/88），早期與晚期喉癌患者的5年生存率比較，差異有統計學意義（χ2=8.597，P=0.003）。（圖1）

2.2 不同治療方式喉癌患者總體生存率的比較

同步放化療組、單純放療組、手術治療組喉癌患者的5年總體生存率分別為66.7%（44/66）、69.7%（23/33）和90.7%（39/43），差異有統計學意義（χ2=8.502，P=0.014）。其中，同步放化療組與單純放療組患者的5年生存率比較，差異無統計學意義（P﹥0.05），而手術治療組患者的5年生存率優于同步放化療組和單純放療組，差異有統計學意義（P﹤0.05）。（圖2）

圖1 不同分期喉癌患者的5年總體生存率

圖2 不同治療方式喉癌患者的5年總體生存率

2.3 不同治療方式晚期喉癌患者總體生存率的比較

比較不同治療方式晚期喉癌患者的5年總體生存率發現，手術治療組、個體化選擇治療組、放療或同步放化療組患者的5年總體生存率分別為80.0%（16/20）、78.0%（32/41）、40.7%（11/27）。其中，手術治療組與個體化選擇治療組的5年總體生存率比較，差異無統計學意義（χ2=0.031，P=0.861）；但手術治療組與個體化選擇治療組患者的5年總體生存率均明顯高于單純放療或同步放化療組患者，差異有統計學意義（χ2=7.244、9.745，P=0.007、0.002）。（圖3）

圖3 不同治療方式晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌患者的5年總體生存率

2.4 個體化選擇治療與手術治療、放療或同步放化療對晚期喉癌患者遠期生存率的影響

為了比較采用個體化選擇治療與手術治療、放療或同步放化療等傳統治療對改善晚期喉癌患者遠期生存率的治療價值，對患者年齡、腫瘤分期、腫瘤分型等因素校正后的多因素Cox風險分析模型進行比較。結果顯示，個體化選擇治療對提高晚期喉癌患者總體生存率的價值優于放療或同步放化療（HR=0.44，95%CI：0.27～0.72，P=0.001），并且與放療或同步放化療相比，年齡較低（HR=1.08，95%CI：1.02～1.13，P=0.001）、腫瘤分期較早（HR=2.67，95%CI：1.33～4.88，P=0.003）是經個體化選擇治療的晚期喉癌患者5年生存率的保護性因素，詳見表3。采取個體化選擇治療對晚期喉癌患者總體生存率的影響接近于手術治療的效果（HR=0.74，95%CI：0.38～1.24，P=0.318），但與手術治療相比 ，年 齡 較 低（HR=1.05，95%CI：1.00～1.09，P=0.026）是經個體化選擇治療的晚期喉癌患者5年生存率的保護性因素，詳見表4。

表3 晚期喉癌患者的個體化選擇治療與放療或同步放化療對生存率影響的多因素Cox風險分析

表4 晚期喉癌患者的個體化選擇治療與手術治療對生存率影響的多因素Cox風險分析

3 討論

目前針對晚期喉癌患者的治療方案仍存在爭議。為了提高晚期喉癌患者喉功能的保留率，往往采用喉功能保留手術、同步放化療等替代全喉切除術，盡管提高了喉功能保全率及局部控制率，但并不明顯改善晚期喉癌患者的總體生存期，其5年總體生存率仍低于50%[8-9]。在本研究的所有患者中，同步放化療組、單純放療組患者的5年生存率分別為66.7%、69.7%，均低于手術治療患者的90.7%（P﹤0.05）；并且在晚期喉癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者中，放療或同步放化療組患者的5年生存率（40.7%）明顯低于手術治療的患者（80.0%，P=0.007），與文獻報道一致[8,10-11]，說明單純放療或同步放化療對不同分期或晚期喉癌患者，并不能改善其遠期生存率，甚至降低了喉癌患者的遠期生存率[12]。

隨著新輔助化療理念的提出，新輔助化療在晚期喉癌的綜合診治上有重要的價值，能夠在不降低生存率的前提下明顯提高原發灶切除率及喉功能的保全率[13-14]。新輔助化療聯合手術切除、同步放化療等能夠提高晚期喉癌患者的遠期生存率，改善生活質量。目前，新輔助化療主要用于晚期喉癌且全身情況能承受化療者，以及腫瘤無法切除或術后復發的患者[15]。Sarini等[16]對108例晚期喉癌患者利用順鉑聯合5-氟尿嘧啶方案進行新輔助化療誘導，對新輔助化療有效患者（48.1%）進一步采取單純放療，而新輔助化療無效患者（51.9%）行全喉切除術及術后放療，結果顯示新輔助化療有效組患者的喉功能保全率優于新輔助化療無效組患者，證實了有效的新輔助化療能夠改善患者的預后和提高患者的喉功能保全率。Paccagnella等[17]對101例晚期喉癌患者行單純同步放化療或行3個周期的新輔助化療聯合后續的同步放化療，并通過影像學檢查評估不同治療方法的反應率，其中新輔助化療聯合同步放化療組患者的完全反應率（原發灶在新輔助治療后是否完全消失作為完全反應率）明顯優于單純同步放化療組患者（50%vs21%，P=0.002），并且新輔助化療組的中位生存期（39.6個月）和1年生存率（86%）明顯高于單純同步放化療組患者（33.3個月，78%），證實了新輔助化療在不影響后續同步放化療的前提下能夠提高患者的治療反應率及疾病控制率，明顯改善患者的中位生存時間和生存率。在較早前的一項Ⅱ期臨床試驗中，Urba等[18]對97例晚期喉癌患者進行順鉑（100 mg/m2，d 1）聯合 5-氟尿嘧啶（1000 mg/m2，d 1～5）新輔助化療誘導后，有75%的患者達到50%以上的腫瘤緩解率，并對腫瘤有效緩解（緩解率達50%以上，即輔助化療后腫瘤體積縮小50%以上）的患者繼續行同步放化療，而腫瘤緩解率低于50%的患者行全喉切除術，所有患者的3年總體生存率達85%，說明新輔助化療后的個體化選擇治療對晚期喉癌患者安全有效。但該研究缺乏對照，無法判斷新輔助化療后的個體化選擇治療對患者生存率的改善效果。Semrau等[19]證實了化療誘導的個體化選擇治療能改善喉癌患者的預后。

因此本研究結合已有的臨床研究報道，主要探討個體化選擇治療對晚期喉癌患者生存率的影響，并與傳統的手術治療、單純放療或同步放化療進行同期比較。在本研究中，個體化選擇治療主要是通過對晚期喉癌患者進行一個周期的新輔助化療（順鉑 100 mg/m2，5-氟尿嘧啶 1000 mg/m2，3周）誘導，并根據患者接受新輔助化療后腫瘤的緩解情況及化療耐受性決定患者的后續治療方案，新輔助化療有效的患者行同步放化療，而化療無效患者轉為全喉切除術治療。在本研究中發現，晚期喉癌患者采取個體化選擇治療的5年生存率（78.0%）與手術治療組患者的5年生存率（80.0%）相近，差異無統計學意義（P=0.861）；同時，個體化選擇治療對生存率的改善明顯優于單純放療或同步放化療（40.7%），差異有統計學意義（P=0.002）。通過多因素Cox風險分析證實個體化選擇治療對提高晚期喉癌患者的總體生存率的價值優于單純放療或同步放化療（HR：0.44，95%CI：0.27～0.72，P=0.001），并接近手術治療的效果（HR：0.74，95%CI：0.38～1.24，P=0.318）。因此認為，對于全身情況能耐受化療的晚期喉癌患者可先行一個周期的誘導化療，根據化療緩解情況來決定患者后續的治療措施，包括同步放化療或全喉切除術，有利于避免不必要的全喉切除手術的同時提高患者的長期生存，改善生活質量。

由于本研究為非隨機的回顧性研究，各治療組間未設置嚴格的對照研究，并且治療方式受到患者主觀因素的影響，研究結果存在一定的偏倚，因此仍需要進一步的多中心隨機對照研究來證實個體化選擇治療對晚期喉癌患者生存率改善的臨床價值。

綜上所述，本研究證實了新輔助化療誘導的個體化選擇治療策略能夠改善晚期喉癌患者的長期生存率，避免不必要的全喉切除術，是對晚期喉癌患者安全有效的治療策略。

[1]Olsen KD.Reexamining the treatment of advanced laryngeal cancer[J].Head Neck,2010,32(1):1-7.

[2]Megwalu UC,Sikora AG.Survival outcomes in advanced laryngeal cancer[J].JAMA Otolaryngol Head Neck Surg,2014,140(9):855-860.

[3]Harris BN,Bhuskute AA,Rao S,et al.Primary surgery for advanced-stage laryngeal cancer:Astage and subsite-specific survival analysis[J].Head Neck,2016,38(9):1380-1386.

[4]于振坤,張慶翔,龔單春,等.早期喉癌的治療選擇[J].臨床誤診誤治,2014,27(9):6-8.

[5]R?del RM,Steiner W,Müller RM,et al.Endoscopic laser surgery of early glottic cancer:involvement of the anterior commissure[J].Head Neck,2009,31(5):583-592.

[6]黎慶輝,朱江.新輔助化療在晚期喉癌中的應用研究進展[J].中國醫藥,2013,8(9):1352-1354.

[7]Worden FP,Moyer J,Lee JS,et al.Chemoselection as a strategy for organ preservation in patients with T4 laryngeal squamous cell carcinoma with cartilage invasion[J].Laryngoscope,2009,119(8):1510-1517.

[8]Forastiere AA,Zhang Q,Weber RS,et al.Long-term results of RTOG 91-11:a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(7):845-852.

[9]Lagha A,Chraiet N,Labidi S,et al.Larynx preservation:what is the best non-surgical strategy?[J].Crit Rev Oncol Hematol,2013,88(2):447-458.

[10]O’Neill CB,O’Neill JP,Atoria CL,et al.Treatment complications and survival in advanced laryngeal cancer:a population-based analysis[J].Laryngoscope,2014,124(12):2707-2713.

[11]顏芳,張欣欣,馬林,等.非手術綜合治療保留中晚期喉癌患者喉器官的效果分析[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2016,51(5):372-377.

[12]Strojan P,Haigentz M,Bradford CR,et al.Chemoradiotherapy vs.total laryngectomy for primary treatment of advanced laryngeal squamous cell carcinoma[J].Oral Oncol,2013,49(4):283-286.

[13]Forastiere AA,Weber RS,Trotti A.Organ preservation for advanced larynx cancer:issues and outcomes[J].J Clin Oncol,2015,33(29):3262-3268.

[14]張樹榮,房居高.誘導化療在局部晚期喉癌治療中的應用進展[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2015,9(4):655-659.

[15]Andreadis C,Iliopoulou C,Sidiras T,et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy for larynx preservation in patients with advanced laryngeal cancer[J].J BUON,2007,12(3):341-347.

[16]Sarini J,Bocciolini C,Fournier C,et al.Induction chemotherapy and larynx preservation:is such practice useful?[J].Bull Cancer,2002,89(4):411-417.

[17]Paccagnella A,Mastromauro C,D’Amanzo P,et al.Induction chemotherapy before chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer:the future?[J].Oncologist,2010,15(Suppl 3):8-12.

[18]Urba S,Wolf G,Eisbruch A,et al.Single-cycle induction chemotherapy selects patients with advanced laryngeal cancer for combined chemoradiation:a new treatment paradigm[J].J Clin Oncol,2006,24(4):593-598.

[19]Semrau S,Schmidt D,Lell M,et al.Results of chemoselection with short induction chemotherapy followed by chemoradiation or surgery in the treatment of functionally inoperable carcinomas of the pharynx and larynx[J].Oral Oncol,2013,49(5):454-460.