恩度聯合化療治療晚期難治性乳腺癌的療效與安全性分析

雷雯，宋國紅，李惠平，張如艷，邵彬，王環，冉然

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142

乳腺癌是一種女性最常見的惡性腫瘤[1]，根據臨床分期、病理類型及患者一般情況的不同，可以選擇手術、化療、放療、內分泌治療、靶向治療等方式進行治療。紫杉類和蒽環類藥物是乳腺癌化學治療的基石[2]，而對于許多乳腺癌晚期患者，接受了含有紫杉醇類或蒽環類藥物輔助化療后1年內出現復發轉移，或者轉移后經二線治療仍然失敗，被認為難治性乳腺癌。恩度（重組人血管內皮抑素）作為一種抗血管生成的靶向藥物，近年來逐漸應用于常規治療困難的晚期轉移性乳腺癌中[3-4]。本研究對34例進展迅速、治療困難的晚期難治性乳腺癌使用恩度聯合化療方案的患者的臨床資料進行回顧性分析，以探討恩度在晚期難治性乳腺癌中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月至2016年6月北京大學腫瘤醫院收治的接受恩度聯合化療治療的晚期難治性乳腺癌患者34例，納入標準：①均經病理組織學檢查確診為乳腺癌；②至少有1個可測量病灶；③重要臟器功能基本正常。晚期難治性乳腺癌標準[5]：既往接受過含紫杉醇類或蒽環類藥物輔助化療結束后1年內出現復發或轉移者，或轉移后經二線及以上化療治療失敗者。34例晚期難治性乳腺癌患者中，年齡29～72歲，中位年齡48.5歲；均為女性；未絕經19例（55.9%），已絕經15例（44.1%）；ER陽性18例（52.9%），PR陽性14例（41.2%），HER2陽性2例（5.9%），三陰性15例（44.1%）；轉移部位：內臟轉移21例（61.8%）；既往化療線數：≤1線（輔助化療結束1年內復發轉移）11例（32.4%），≥2線23例（67.6%）；既往用藥情況：僅蒽環類0例，僅紫杉醇類4例（11.8%），蒽環類聯合紫杉醇類30例（88.2%）。

1.2 治療方案

所有患者使用的恩度給藥方法為15 mg恩度加生理鹽水500 ml均勻慢速滴注3 h，d1～d14，q21d。聯合的化療方案：吉西他濱1000 mg/m2，d1、d8，q21d；順鉑75～80 mg/m2，分2 d使用，q21d；卡鉑AUC=4～5，d1，q21d；長春瑞濱25 mg/m2，d1、d8，q21d；吉西他濱1000 mg/m2，d1、d8+卡培他濱 1000 mg/m2，bid，P.O.d1～d14，q21d。

1.3 療效及不良反應評價標準

1.3.1 療效 可測量病灶的近期療效評價按照實體腫瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.1）[6]，分為完全緩解（CR）：所有目標病灶消失，無新病灶出現；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小>30%；穩定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增大但未達PD；進展（PD）為基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。無進展生存時間（progression free survival，PFS）定義為開始治療至第1次發生PD的時間或任何原因死亡的時間間隔。總生存期（overall survival，OS）計算從化療開始之日起至死亡或末次隨訪之日止。1年生存率（one-year suivival）定義為隨訪患者第1年末的累積生存比。

1.3.2 不良反應 不良反應按美國國立癌癥研究所不良反應事件通用術語標準（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTC 4.0）進行判定[7]，分為0～4級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。采用Kaplan-Meier方法計算累積生存率、繪制生存曲線，計算中位PFS及中位OS，使用Cox比例風險回歸模型分析預后影響因素。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

34例乳腺癌患者均完成2周期以上化療，均可評價療效，接受恩度化療周期數為2.0～11.52個，中位周期數為3.35個，34例患者接受恩度化療周期數共147.0個周期。其中無CR患者，PR 6例（17.6%），SD 17例（50.0%），PD 11例（32.4%）；ORR 17.6%（6/34），DCR 67.6%（23/34）。中位PFS為 4.04（95%CI：2.59～5.50）個月，詳見圖1。中位OS未能獲得，詳見圖2。其中死亡11例，1年生存率為59.6%。根據臨床病理特征區分亞組，多因素分析顯示，亞組內ORR、DCR、1年生存率、PFS及OS比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），詳見表1、表2。

圖1 34例晚期難治性乳腺癌患者的無進展生存曲線

圖2 34例晚期難治性乳腺癌患者的總生存曲線

表1 影響乳腺癌患者ORR、DCR及1年生存率的因素分析

表2 影響34例難治性乳腺癌患者PFS及OS的多因素分析

2.2 不良反應發生情況

恩度聯合化療的整體安全性較好，其中1～2級骨髓抑制8例（23.5%），3～4級骨髓抑制3例（8.8%），乏力4例（11.8%），惡心3例（8.8%），神經毒性1例（2.9%），肝損傷1例（2.9%），失眠1例（2.9%），未觀察到皮膚相關不良反應。

3 討論

重組人血管內皮抑素（恩度）是由我國學者自主創新研發的人血管內皮抑素和抗腫瘤血管生成藥物，其在動物腫瘤模型中的抗腫瘤作用至少為血管內皮抑素的2倍[8]。既往研究證實，恩度主要的生物學抗腫瘤機制包括通過抑制內皮前體細胞中血管內皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）的表達抑制腫瘤血管生成以及通過阻止細胞內表達基質金屬蛋白酶 2（matrix metalloprotein，MMP-2）和 MMP-9從而阻止乳腺癌細胞的遠處轉移[9-10]。

回顧既往應用恩度聯合化療治療晚期轉移性乳腺癌的臨床研究，Huang等[11]報道的恩度聯合紫杉醇等治療55例HER2陰性轉移性乳腺癌的前瞻性臨床研究，得出ORR為68.4%，中位PFS為10.8個月，本研究結果與之存在一定差異，分析其可能的原因為Huang等[11]的研究并非針對晚期難治性乳腺癌，入組樣本中50.9%的病例均為一線化療，2線及以上化療的病例只有10.5%，而本研究入組患者2線及以上化療的病例占67.6%，且88.2%的病例為蒽環類及紫杉醇類藥物治療后進展，納入的2例HER2陽性乳腺癌患者均曾應用曲妥珠單抗的靶向治療。

目前，晚期難治性乳腺癌無標準的治療方案。回顧既往觀察性研究，李丹等[12]報道的培美曲塞聯合鉑類治療60例難治性乳腺癌患者的客觀緩解率為36.7%，疾病控制率為70.0%，中位PFS為4.5個月；胡夕春等[13]報道的絲裂霉素加順鉑治療38例難治性乳腺癌患者的ORR為33.3%，DCR為88.8%，中位腫瘤進展時間為4個月；袁泉等[14]報道的多西他賽、吉西他濱和奧沙利鉑治療7例難治性乳腺癌患者的ORR為71.42%，DCR為85.71%；梁旭等[15]報道的白蛋白結合型紫杉醇單藥或聯合方案治療58例晚期難治性乳腺癌患者的ORR為13.8%，DCR為60.3%，中位PFS為4.0個月。綜上所述，晚期難治性乳腺癌各化療方案的療效有所差異 ，ORR為 13.8%～71.42%，DCR為 60.3%～88.8%，中位PFS相似（4～4.5個月）。本研究所得結果與既往研究結果類似，但入組患者多是多線治療后的耐藥患者，因此認為恩度聯合化療對晚期難治性乳腺癌仍有一定療效，是難治性乳腺癌的治療選擇之一。

三陰性乳腺癌是一組侵襲性強、進展較快、復發率高、預后較差的乳腺癌類型，由于缺乏激素受體及HER2的靶點，治療選擇相對較少，目前常用的治療方式以鉑類為基礎的化療。Miles等[16]的薈萃分析得出化療聯合貝伐珠單抗一線治療晚期轉移性三陰性乳腺癌的療效明顯優于單純化療，ORR提高19%（42%vs23%），PFS延長2.7個月（8.1個月vs5.4個月）。RIBBON-2是一項比較貝伐珠單抗聯合化療與單純化療二線治療HER2陰性乳腺癌療效的隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床試驗[17]，亞組分析結果顯示三陰性乳腺癌貝伐珠單抗聯合化療的療效明顯優于單純化療（PFS：6.0個月vs2.7個月）。故對于晚期轉移性三陰性乳腺癌，化療基礎上加用抗血管治療優于單純化療，本試驗的亞組分析中三陰性乳腺癌患者較總體并未顯示出更顯著的獲益，分析其可能原因為本研究納入的病例67.6%為二線及以上，恩度應用時間較晚，導致藥物反應下降[18]，但至少獲得了與其他分子分型患者同樣的療效，因而對于臨床有效的抗血管治療，應盡早應用以提高療效。

根據臨床病理特征進行進一步分層比較，可以看出在絕經、內臟轉移、組織學類型、既往治療等亞組內PFS、OS及1年生存率方面比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），提示現有的臨床病理特征不能很好地篩選適用人群。結合機制研究結果可以提示，檢測血液中或組織中生物學標志物可能對篩選療效更好的人群存在幫助，如血管內皮生長因子及VEGFR等在血液、組織中均存在的生物標志物，血管細胞間黏附因子-1、細胞間黏附因子-1、血管緊張素-2等血液學指標，低氧誘導因子-2、碳酸酐酶9等組織學指標等[19]。

恩度聯合化療的安全性較好，主要不良反應表現為乏力及血液學毒性。乏力均為1～2級，并未影響后續治療。3～4級血液學毒性的發生率為8.8%，經積極臨床處理，骨髓抑制均可恢復。

綜上所述，恩度聯合化療是晚期難治性乳腺癌患者有效且安全的方案，但是否優于單純化療或與哪種藥物聯合治療的療效更佳尚未明確，且篩選表達特定生物學標志物的人群是否會獲得更好的療效也尚不可知，還需進一步擴大入組病例數量和更加詳盡的基礎研究數據加以論證。

[1]Bray F,Jemal A,Grey N,et al.Global cancer transitions according to the Human Development Index(2008-2030):a population-based study[J].Lancet Oncol,2012,13(8):790-801.

[2]Piccart-Gebhart MJ,Burzykowski T,Buyse M,et al.Taxanes alone or in combination with anthracyclines as firstline therapy of patients with metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(12):1980-1986.

[3]Schneider BP,Wang M,Radovich M,et al.Association of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-2 genetic polymorphisms without comeinatrial of paclitaxel compared with paclitaxel plus bevacizumabin advanced breastcancer:ECOG 2100[J].J Clin Oncol,2008,26(28):4672-4678.

[4]Miller KD,Chap LI,Holmes FA,et al.Randomized phaseIII Trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine inpatients with previously treated metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(4):792-799.

[5]Perez EA,Hillman DW,Mailliard JA,et al.Randomized phase II study of two irinotecan schedules for patients with metastatic breast cancer refractory to an anthracycline,a taxane,or both[J].J Clin Oncol,2004,22(14):2849-2855.

[6]Eisenhauera EA,Therasseb P,Bogaertsc J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(version 1.1)[J].Eur J Cancer,2009,45(2):228-247.

[7]Chen AP,Setser A,Anadkat MJ,et al.Grading dermatologic adverse events of cancer treatments:The Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0[J].J Am Acad Dermatol,2012,67(5):1025-1039.

[8]Ling Y,Yang Y,Lu N,et al.Endostar,a novel recombinant human endostatin,exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,361(1):79-84.

[9]Kumar A,Kumar R,Seenu V,et al.The role of 18F-FDG PET/NACT in evaluation of early response to neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced breast cancer[J].Eur Radiol,2009,19(6):1347-1357.

[10]Folkman J.Anti-angiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action[J].Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.

[11]Huang W,Liu J,Wu F,et al.The efficacy and safety of endostar combined with taxane-based regimens for HER-2-negative metastatic breast cancer patients[J].Oncotarget,2016,7(21):31501-31507.

[12]李丹,朱悅茗,謝芳,等.培美曲塞聯合鉑類治療難治性晚期乳腺癌療效與安全性分析[J].現代腫瘤醫學,2015,23(2):200-202.

[13]胡夕春,郭海宜,趙欣民,等.絲裂霉素加順鉑治療難治性晚期乳腺癌[J].臨床腫瘤學雜志,2006,11(8):594-597.

[14]袁泉,李河釗,李剛,等.多西他賽、吉西他濱和奧沙利鉑治療難治性乳腺癌[J].藥物與臨床,2007,4(21):44-45.

[15]梁旭,李惠平,邸立軍,等.白蛋白結合型紫杉醇治療晚期難治性乳腺癌的療效及安全性分析[J].中國癌癥雜志,2014,24(11):836-845.

[16]Miles DW,Diéras V,Cortés J,et al.First-line bevacizumab in combination with chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer:pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients[J].Ann Oncol,2013,24(11):2773-2780.

[17]Brufsky AM,Hurvitz S,Perez E,et al.RIBBON-2:a randomized,double-blind,placebo-controlled,phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2011,29(32):4286-4293.

[18]Macpherson GR,Ng SS,Forbes SL,et al.Anti-angiogenic activity of human endostatin is HIF-1-independent in vitro and sensitive to timing of treatment in a human saphenous vein assay[J].Mol Cancer Ther,2003,2(9):845-854.

[19]Bear HD,Tang G,Rastogi P,et al.Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer[J].N Engl J Med,2012,366(4):310-320.