坎地沙坦聯(lián)合小劑量卡維地洛或右丙亞胺對乳腺癌患者使用蒽環(huán)類化療藥物過程中的心臟保護(hù)作用對比研究

石偉利，吳瑛琦

赤峰市醫(yī)院1心內(nèi)二科，2乳腺外科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000

乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，臨床發(fā)病率僅次于子宮癌。據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，乳腺癌的發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7%～10%，并且發(fā)病人群以40～60歲較為常見[1-2]。目前關(guān)于乳腺癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，相關(guān)文獻(xiàn)表明，乳腺癌的發(fā)病可能與家族遺傳因素有關(guān)，而近年來有數(shù)據(jù)表明，乳腺癌的發(fā)病還與患者的乳腺腺體致密有關(guān)[3]。目前臨床上治療乳腺癌常用的治療方式是外科手術(shù)治療與放、化療[4-5]。臨床上治療乳腺癌多使用含蒽環(huán)類化療藥物，而使用蒽環(huán)類藥物治療后一般的患者會(huì)出現(xiàn)心功能下降等不良反應(yīng)[6]。為了研究保護(hù)心功能的藥物，有學(xué)者提出了使用右丙亞胺對蒽環(huán)類化療藥物化療后患者的心功能進(jìn)行保護(hù)，治療后能相對提高患者的心功能[7]。近些年隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，臨床上對化療后心功能保護(hù)作用的藥物也逐漸增多[8]。為研究坎地沙坦聯(lián)合小劑量卡維地洛對蒽環(huán)類化療藥物使用過程中的心臟保護(hù)作用，本研究對104例乳腺癌患者進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取赤峰市醫(yī)院2014年4月至2016年4月收治的104例乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)手術(shù)根治后病理診斷為原發(fā)性浸潤性乳腺癌；②患者有輔助化療的指征；③經(jīng)卡式（Karnofsky，KPS）評分檢測，所有患者KPS評分結(jié)果均≥90分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前合并其他癌癥者；②伴有高血壓、糖尿病、心功能不全等疾病；③對本研究的藥物過敏的患者；④患者伴有嚴(yán)重的、未能有效控制的感染。按照不同治療方式將患者分為對照組與試驗(yàn)組，每組52例。對照組中，年齡20～68歲，平均（42.68±12.34）歲；術(shù)后病理分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期37例，Ⅲ期5例；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分：0分40例，1分12例。試驗(yàn)組中，年齡19～69歲，平均（43.14±12.86）歲；術(shù)后病理分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期35例，Ⅲ期6例；ECOG評分：0分41例，1分11例。兩組患者年齡、病理分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者入院后詳細(xì)詢問患者的病史、用藥情況，進(jìn)行相關(guān)體格檢查、化療前常規(guī)檢查等。兩組患者均予以氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療方案。對照組患者在化療方案中加用右丙亞胺，900 mg/m2，每個(gè)化療周期第1天靜脈滴注（15 min內(nèi)完成），30 min后再給予化療。試驗(yàn)組患者在化療的基礎(chǔ)上加用坎地沙坦聯(lián)合小劑量卡維地洛治療，化療前4 d予以口服卡維地洛，初始劑量為2.5 mg，每天2次，治療3 d后，患者可耐受，逐漸將劑量調(diào)整至5 mg，每天2次；化療前1 d予以口服坎地沙坦，每天4 mg。

1.3 樣本采集

所有研究對象均抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，分離血漿，放在-70℃冰箱保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血漿中腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），試劑盒均購自上海巴玖實(shí)業(yè)有限公司；采用Roche公司生產(chǎn)的Cobas e411電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiactroponinⅠ，CTnⅠ）水平變化，以CTnⅠ﹥0.1 g/L為異常，試劑盒由德國羅氏診斷（上海）有限公司生產(chǎn)；操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 檢測指標(biāo)

分別采用彩色多普勒血流儀檢測兩組患者治療前后左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。采用日本光電ECG-6951E心電圖檢查儀對患者進(jìn)行心電圖檢查，異常情況包括ST-T異常、QRS波群電壓下降及心律失常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療后心電圖異常發(fā)生率的比較

化療8個(gè)周期后，試驗(yàn)組患者QRS波群電壓下降、心律失常、ST-T異常發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 兩組患者化療后心電圖異常發(fā)生率的比較[n（%）]

2.2 化療前后心功能指標(biāo)的比較

化療前，兩組患者LVEF、LVEDD、BNP指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；化療4、8個(gè)周期后，試驗(yàn)組患者LVEF下降程度明顯低于對照組，LVEDD、BNP上升程度明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表2～4）

表2 兩組患者化療前后LVEF的比較（%，±s）

表2 兩組患者化療前后LVEF的比較（%，±s）

注：*與同組化療前比較，P<0.05；F組間=562.121，P=0.000；F時(shí)間=196.741，P=0.000；F組間×?xí)r間=102.314，P=0.000

組別對照組（n=52）試驗(yàn)組（n=52）t值P值74.89±6.67 74.38±6.12 0.406 0.685 68.12±6.12 72.25±6.89 3.232 0.002 56.24±3.67*70.57±4.47*17.867 0.000 125.771 103.312 0.000 0.000化療前化療4個(gè)周期后化療8個(gè)周期后F值P值

2.3 化療后肌鈣蛋白異常發(fā)生情況的比較

化療4個(gè)周期后，試驗(yàn)組患者肌鈣蛋白異常發(fā)生率為9.62%（5/52），對照組肌鈣蛋白異常發(fā)生率為17.31%（9/52），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.321，P﹥0.05）。并且化療過程中兩組患者未發(fā)生明顯的肌鈣蛋白異常情況。

表3 兩組患者化療前后LVEDD的比較（mm，±s）

表3 兩組患者化療前后LVEDD的比較（mm，±s）

注：*與同組化療前比較，P<0.05；F組間=463.853，P=0.000；F時(shí)間=196.573，P=0.000；F組間×?xí)r間=102.644，P=0.000

P值0.000 0.176 40.21±3.57 40.34±3.67 0.183 0.855 44.53±3.86 40.26±2.67 6.561 0.000 49.78±5.54*41.36±3.57 9.213 0.000 38.573 1.764對照組（n=52）試驗(yàn)組（n=52）t值P值化療前化療4個(gè)周期后化療8個(gè)周期后F值組別

表4 兩組患者化療前后BNP的比較（×10-6μg/ml，±s）

表4 兩組患者化療前后BNP的比較（×10-6μg/ml，±s）

注：*與同組化療前比較，P<0.05；F組間=596.754，P=0.000；F時(shí)間=146.576，P=0.000；F組間×?xí)r間=95.741，P=0.000

組別化療前 化療4個(gè)周期后化療8個(gè)周期后F值P值

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

試驗(yàn)組患者共出現(xiàn)19例不良反應(yīng)（36.54%），其中惡心嘔吐11例，腹脹3例，腹瀉4例，頭暈頭痛1例；對照組患者共出現(xiàn)17例不良反應(yīng)（32.69%），其中心率升高3例，腹脹6例，惡心嘔吐7例，腹瀉1例；所有患者不良反應(yīng)在停止化療后均自行好轉(zhuǎn)。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.170，P﹥0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率[n（%）]

3 討論

化療是目前臨床上癌癥患者常見的一種治療方式，是利用化學(xué)藥物阻止癌細(xì)胞的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移，最終殺滅癌細(xì)胞，在臨床上與手術(shù)、放療并稱為癌癥的三大治療手段。但是化療藥物選擇性不強(qiáng)，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)不可避免地?fù)p傷人體正常細(xì)胞，從而出現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)[9]。本文研究坎地沙坦聯(lián)合小劑量卡維地洛與右丙亞胺在乳腺癌患者使用蒽環(huán)類化療藥物過程中的心臟保護(hù)作用。蒽環(huán)類化療藥物治療后主要產(chǎn)生的不良反應(yīng)為心力衰竭和心律失常。其中，心肌的重構(gòu)是發(fā)生心力衰竭的基本機(jī)制，蒽環(huán)類藥物具有促進(jìn)心肌病形成的作用[10]。在心力衰竭、心律失常的形成過程中，可能造成心率的增加以及心肌收縮力的增強(qiáng)、RAS系統(tǒng)激活、腎素分泌增多及血管緊張素Ⅱ的作用增強(qiáng)等[11-13]。相關(guān)激素作用于交感神經(jīng)增加腎上腺素及去甲腎上腺素的釋放，進(jìn)而增強(qiáng)對于心臟p受體的刺激，增強(qiáng)交感作用，RAS系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)等均造成心肌細(xì)胞出現(xiàn)損傷[14]。因此，在化療過程中應(yīng)用蒽環(huán)類藥物時(shí)應(yīng)加強(qiáng)早期對心肌細(xì)胞的干預(yù)性保護(hù)，以防止其造成長期心肌損傷。

右丙亞胺是目前臨床上常用于減少蒽環(huán)類化療藥物治療所帶來的心臟不良反應(yīng)的藥物。欒曉東等[15]研究了右丙亞胺在應(yīng)用蒽環(huán)類藥物乳腺癌患者中的療效，結(jié)果證明，在蒽環(huán)類藥物化療前后加用右丙亞胺治療，能緩解患者化療對乳腺癌患者所帶來的心臟不良反應(yīng)，并且對抗腫瘤治療無明顯影響。近些年隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，臨床上對預(yù)防化療所帶來的不良反應(yīng)的藥物也是越來越多。卡維地洛為ɑ、β受體拮抗藥，在拮抗受體的同時(shí)還能舒張血管，治療輕度及中度高血壓或治療伴有腎功能不全、糖尿病的高血壓患者，可用于預(yù)防蒽環(huán)類藥物帶來的不良反應(yīng)以及減少心臟不良反應(yīng)[16]。坎地沙坦為血管緊張素ⅡAT1受體拮抗藥，通過與血管平滑肌AT1受體結(jié)合而拮抗血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力[17]。臨床上有研究證明坎地沙坦對患者的心臟功能具有保護(hù)作用[18]。為此本文研究了坎地沙坦聯(lián)合小劑量卡維地洛或右丙亞胺對癌癥患者使用蒽環(huán)類化療藥物過程中的心臟保護(hù)作用，結(jié)果表明化療8個(gè)周期后，試驗(yàn)組患者QRS波群電壓下降、心律失常、ST-T異常發(fā)生率明顯低于對照組（P﹤0.01），表明心電圖的改善可能與卡維地洛的抗氧作用與受體拮抗作用有關(guān)。而化療4、8個(gè)周期后，試驗(yàn)組患者LVEF下降程度明顯低于對照組，LVEDD、BNP上升程度明顯低于對照組（P﹤0.01）；表明兩種藥物聯(lián)合治療后能明顯降低蒽環(huán)類藥物對心臟的不良反應(yīng)。并且化療過程中兩組患者未發(fā)生明顯的肌鈣蛋白異常情況。

綜上所述，坎地沙坦聯(lián)合小劑量卡維地洛能降低蒽環(huán)類化療對癌癥患者帶來的心臟不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)程度較低，可在乳腺癌化療患者中推廣使用。

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