T1期HER2陽性乳腺癌患者臨床特征及抗HER2靶向治療對預后的影響分析

王豐蓮，程旭鋒，趙慧朵，吳冰

河南中醫藥大學第一附屬醫院乳腺科，鄭州 450000

乳腺癌是當今女性常見的惡性腫瘤之一，其發病率僅次于子宮癌，占全身惡性腫瘤的7%～10%，乳腺癌常發生于40～60歲的圍絕經期女性，部分與遺傳有關，但近年來由于生活習慣、環境的改變等因素，乳腺癌的發病逐漸年輕化[1]。隨著醫療技術以及檢查儀器的發展完善，越來越多的乳腺癌初期患者被診斷，有相關資料顯示近5年來50%左右的乳腺癌診斷為早期乳腺癌（T1期）[2]。由于T1期乳腺癌生物學行為與T2～3期生物學行為不同，以及治療技術的完善，T1期乳腺癌患者的5年總生存率及無疾病生存率均高達90%[3]。T1期乳腺癌患者整體預后較好，但伴隨有較高風險因素的早期乳腺癌患者還是較容易發生局部復發或遠處轉移，其中人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性表達是影響早期乳腺癌患者預后的重要因素之一[4]。抗HER2靶向治療藥物明顯改善HER2陽性患者的預后，但仍有部分患者會出現心臟不良反應、腦部轉移等問題，且靶向藥物費用較為昂貴，對于經濟條件一般及差的患者家庭負擔很重，因此HER2陽性乳腺癌患者接受抗HER2靶向治療，其成本-收益比仍需要進一步研究確定。因此本研究總結T1期HER2陽性乳腺癌患者臨床病理特征，并分析抗HER2靶向治療對預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年5月至2014年5月在河南中醫藥大學第一附屬醫院接受治療的50例T1期HER2陽性乳腺癌患者的臨床資料進行回顧性研究，所有患者均為女性，年齡28～65歲，平均（39.2±10.62）歲。納入標準：年齡≥18歲；經組織病理學檢查確診為T1期HER2陽性乳腺癌，且行腋窩淋巴結清掃術；未行新輔助治療（包括放化療等）。排除標準：病歷資料缺失；首次確診時即為復發或轉移乳腺癌；既往行針對乳腺癌的手術切除術；既往3年內或目前有除乳腺癌之外的惡性腫瘤。

1.2 診斷分期標準

所有患者臨床病理分期根據乳腺癌臨床病理分期（AJCC）[5]分類。T1期：腫瘤最大直徑≤20 mm；T1a期：1 mm﹤腫瘤最大直徑≤5 mm；T1b期：5 mm﹤腫瘤最大直徑≤10 mm；T1c期：10 mm﹤腫瘤最大直徑≤20 mm。根據2012年版《WHO乳腺腫瘤分類》對患者腫瘤組織學[6]分類；相關組織染色結果中，雌激素受體（estrogen receptors，ER）、孕激素受體（progesterone receptors，PR）、Ki-67（判斷腫瘤細胞增殖情況的指標之一）采用SP免疫組化，HER2（+）為陰性表達，HER2（+++）為陽性表達，若HER2（++）需要加做熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）（EGFR基因是否擴增指標），若FISH（－）則HER2（++）為陰性表達，若FISH（+）則HER2（++）為陽性表達[5]。50例患者的病理結果均由兩名固定的授權醫師獨立完成。

1.3 隨訪及觀察終點

該研究觀察指標為無病生存率（disease-free survival，DFS），即從手術當天至疾病首次復發轉移時的生存率；總生存率（overall survival，OS），即從手術當天至2017年6月15日的生存率；隨訪方法為通過患者門診或住院療效評估及電話隨訪。

1.4 統計學分析

采用SPSS 18.0統計軟件進行數據處理，計數資料組間比較采用χ2檢驗，采用Cox單因素（95%置信區間）及多因素模型評估影響患者預后的因素，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分期患者的臨床病理特征

50例T1期患者中T1a～1b期13例（26%），T1c期37例（74%），不同組織學分級、臨床分期、脈管是否浸潤、腋窩淋巴結是否轉移、Ki-67是否為陽性、是否接受抗HER2靶向治療的T1a～1b期與T1c期患者例數比較，差異有統計學意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 不同分期乳腺癌患者臨床特征的比較

2.2 影響T1期HER2陽性乳腺癌患者預后的Cox單因素與多因素分析

單因素分析結果顯示：是否脈管浸潤、是否腋窩淋巴結轉移以及是否接受抗HER2靶向治療為影響HER2陽性乳腺癌患者預后的因素，詳見表2。將3個因素進行多因素分析得出，是否腋窩淋巴結轉移是影響患者預后的獨立因素，詳見表3。

表2 影響T1期HER2陽性乳腺癌患者預后風險因素的Cox單因素分析

表3 影響T1期HER2陽性乳腺癌患者預后風險因素的Cox多因素分析

2.3 T1期患者接受抗HER2靶向治療的情況

50例T1期患者中11例接受完整的抗HER2靶向治療，39例患者未接受抗HER2靶向治療。是否接受抗HER2靶向治療與組織學分級、臨床分期、脈管是否浸潤、腋窩淋巴結是否轉移、Ki-67是否為陽性、是否接受內分泌治療有關，差異有統計學意義（P﹤0.05）。（表4）

2.3.1 抗HER2靶向治療對T1期患者整體預后的影響 50例患者總隨訪時間為6～37個月，中位隨訪時間為22個月，共11例患者接受完整的抗HER2靶向治療。與未接受抗HER2靶向治療的患者（DFS為89.7%）相比，接受完整抗HER2靶向治療的患者3年內均未出現復發轉移（DFS為100%），差異有統計學意義（P=0.046）；50例患者3年內均無死亡，是否接受抗HER2靶向治療患者的總生存率比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。

2.3.2 抗HER2靶向治療對腋窩淋巴結是否轉移患者預后的影響 17例腋窩淋巴結轉移患者中有6例接受抗HER2靶向治療，其3年DFS高于未接受抗HER2靶向治療患者（100%vs74.7%，P=0.041）；是否接受抗HER2靶向治療對33例未發生腋窩淋巴結轉移患者的預后并無影響（100%vs94.6%，P=0.312）。（圖1）

表4 是否接受抗HER2靶向治療的T1期乳腺癌患者臨床特征的比較

圖1 腋窩淋巴結轉移患者的生存曲線

2.3.3 抗HER2靶向治療對脈管是否浸潤患者預后的影響 14例發生脈管浸潤患者中有5例接受抗HER2靶向治療，其中有2例患者3年后出現復發轉移，其3年內DFS高于未接受抗HER2靶向治療患者（100%vs73.5%，P=0.039）；36例未發生脈管浸潤患者中有3例患者3年后出現復發轉移，是否接受抗HER2靶向治療對未發生脈管浸潤患者的3年DFS并無影響（100%vs92.6%，P=0.255）。（圖2）

圖2 發生脈管浸潤患者的生存曲線

2.3.4 抗HER2靶向治療對激素受體是否陽性患者預后的影響 19例激素受體陽性患者中有3例接受抗HER2靶向治療，其3年內DFS高于未接受抗HER2靶向治療患者（100%vs85.2%，P=0.043）；是否接受抗HER2靶向治療對31例激素受體陰性患者的預后并無影響（100%vs95.8%，P=0.559）。（圖3）

圖3 激素受體陽性患者的生存曲線

2.4 抗HER2靶向治療對T1c期脈管是否浸潤及腋窩淋巴結是否轉移患者預后的影響

本研究37例T1c期患者3年內共4例患者出現復發轉移，無患者出現死亡。脈管浸潤組接受HER2靶向治療患者的DFS（100%）高于未接受HER2靶向治療患者的DFS（66.7%），差異有統計學意義（χ2=3.654，P=0.043）；腋窩淋巴結轉移組接受HER2靶向治療患者的DFS（100%）高于未接受HER2靶向治療患者的DFS（60.0%），差異有統計學意義（χ2=3.985，P=0.021）。

3 討論

乳腺癌是常發生在女性乳房腺上皮的惡性腫瘤，近年來乳腺癌的發病年齡逐漸年輕化，發病原因主要有遺傳、初潮年齡、絕經年齡、未育、未哺乳、胸部接受過大量放射線照射等[6-7]。T1期乳腺癌整體預后較好，但伴隨危險因素的患者仍然較易復發轉移。其中危險因素包括腫瘤組織學分級、激素狀態（陽性或陰性）、HER2及Ki-67表達、脈管是否浸潤、腋窩淋巴結是否轉移等[8-9]，HER2陽性表達是影響患者預后的重要因素之一。抗HER2靶向治療是目前對HER2陽性T1期患者較好的治療藥物，預后較好，但是費用較為昂貴，且相關研究表明個別患者使用后會出現心臟不良反應、耐藥及后期復發轉移的情況[10-11]。對于經濟條件一般及較差的患者是否值得用分子靶向治療仍需要進一步探究。

本研究結果顯示是否有腋窩淋巴結轉移是T1期HER2陽性乳腺癌患者預后的獨立影響因素，抗HER2靶向治療對伴隨脈管轉移或腋窩淋巴結轉移的T1期HER2陽性乳腺癌患者預后較好。腋窩淋巴結轉移情況是監測乳腺癌潛在轉移指標之一，國外研究顯示腫瘤直徑大小一致情況下，淋巴結轉移數量越多患者預后越差，每增加1個轉移淋巴結，患者死亡率將增加6%左右[12-13]。國內研究顯示腋窩淋巴結轉移個數為4～9個患者生存率為83.7%，當轉移淋巴結個數大于10個時，生存率僅為59.7%[14]，與本研究結果中是否有腋窩淋巴結轉移是T1期HER2陽性乳腺癌患者預后的獨立影響因素相一致。HER2是屬于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族的一類膜蛋白，一般情況下該家族成員受到外界信號刺激，可以形成二聚體，觸發細胞生長信號，但HER2比較特別，其可以在沒有外界信號刺激的情況下發生二聚化調節細胞生長。HER2陽性表達代表可以促進細胞的增殖和生長，抑制細胞凋亡，誘導血管、淋巴管新生，同時提高細胞運動能力，增強腫瘤的浸潤轉移能力，腫瘤細胞增殖活性高，易發生局部浸潤和遠處轉移。HER2表達狀態是乳腺癌治療前必須要檢測的，它可以提示癌細胞的惡性程度、進展速度，以及治療預后等情況，也是制定合理治療方案必須參考的一個檢測指標。Perez等[15]和Tognela等[16]研究結果顯示，HER2陽性并伴隨腋窩淋巴結轉移或攜帶高危因素的乳腺癌患者（包括T1期），使用抗HER2靶向治療方案可以明顯提高DFS和OS。有報道顯示，是否使用抗HER2靶向治療患者3年內的無復發轉移率為100%、79.2%，但是T1a期、T1b期患者是否接受抗HER2靶向治療并不影響3年內的DFS和OS[17-18]。本研究中分析T1c期乳腺癌患者是否接受抗HER2靶向治療對DFS及總生存率的影響，結果顯示發生脈管浸潤或腋窩淋巴結轉移的HER2陽性T1c期患者使用抗HER2靶向治療可以提高DFS。但未發生脈管轉移或腋窩淋巴結轉移的HER2陽性患者是否使用抗HER2靶向治療對DFS及OS無影響，因此并不是所有的HER2陽性患者使用抗HER2靶向治療均有提高DFS或OS的治療作用。

綜上所述，是否有腋窩淋巴結轉移是T1期HER2陽性乳腺癌患者預后的獨立影響因素，抗HER2靶向治療對伴隨脈管轉移或腋窩淋巴結轉移的T1期HER2陽性乳腺癌患者預后較好。

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