調強放療與同步吉西他濱化療加吡柔比星熱灌注化療治療老年晚期膀胱癌的近期療效及預后分析

黃毅超，劉云軍，陸小玲，溫堅，高顏鳳

茂名市人民醫院腫瘤二科，廣東 茂名 525000

膀胱癌是中國十大惡性腫瘤之一，隨著人們生活方式的改變及檢查手段的改進，膀胱癌的發病率呈逐漸上升的趨勢，且好發于老年人[1-2]。老年晚期膀胱癌分化較差，惡性程度高，預后較差。老年晚期膀胱癌患者就診時多數已發展為晚期，已錯失手術良機，只能選擇姑息性治療[3]。調強放射治療是一種有效的治療方式，可延長老年晚期膀胱癌患者的生存時間，控制疾病的進展，但是，腫瘤是一種多階段、多環節、多因素的復雜疾病，單一的治療方法并不能達到理想的治療效果，故采用多種方法聯合治療和針對腫瘤的不同特征進行相應的治療已成為腫瘤治療發展的趨勢[4-5]。本研究通過探討調強放療與同步吉西他濱化療聯合吡柔比星熱灌注化療治療老年晚期膀胱癌的近期療效及中位生存時間，旨在為提高老年晚期膀胱癌患者的治療效果、延長其生存時間提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2011年3月至2015年2月于茂名市人民醫院就診的118例晚期膀胱癌患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：①均經術前膀胱鏡、病理檢查及細胞學檢查證實為膀胱癌；②均為TNM分期Ⅲ、Ⅳ期或局部復發者；③均表現為消瘦、無痛性的血尿、下腹部疼痛等癥狀。排除標準：①屬于放化療禁忌證者；②因其他原因無法完成放、化療計劃者。根據治療方案的不同將患者分為對照組和觀察組，每組59例。對照組患者采取單用調強放療方案進行治療，觀察組患者采取調強放療與同步吉西他濱化療聯合吡柔比星熱灌注化療方案進行治療。觀察組中，男42例，女17例；年齡60～78歲，平均（65.62±4.81）歲；病理類型：移行上皮癌48例，未分化癌6例，鱗癌5例；TNM臨床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期30例。對照組中，男43例，女16例；年齡61～76歲，平均（64.58±4.72）歲；病理類型：移行上皮癌46例，未分化癌7例，鱗癌6例；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期31例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者采取調強放療與同步吉西他濱化療聯合吡柔比星熱灌注化療方案進行治療，通過醫科達直線加速器15 MV X射線及飛利浦公司生產的Pinnacle 3放療計劃系統進行逆向調強放射治療。囑患者仰臥于定位床，采用CT模擬定位機進行定位，后所有患者在體表及體模做好標記后行常規CT掃描，膀胱內腫瘤顯示清楚，層厚5 mm，自腰5椎體上緣層面掃至坐骨結節下緣，腫瘤局部縮野加量時，層厚取3 mm掃描。在得到CT相關資料后，輸入三維放射治療計劃系統（therapy planning system，TPS），將大體腫瘤體積（GTV）勾畫為22.55～996.00 cm（3中位腫瘤體積為360.35 cm3）及感興趣危及器官（organs at risks，OAR）。GTV范圍：原發膀胱癌腫瘤和轉移淋巴結；臨床靶體積（CTV）：在GTV基礎上向外擴0.5 cm，包括區域淋巴結、膀胱、近端尿道；計劃靶體積（PTV）：在CTV基礎上前、后、左、右各外放0.5 cm，上、下外放1 cm。勾畫結束后，將危及器官及靶區的處方劑量輸入：PTV單次劑量為5 Gy，5次/周，總劑量為75 Gy。生物效應劑量為55.6～97.0 Gy，平均劑量為72 Gy。采取共面照射為主。設置4～6個放射野。參照劑量體積直方圖對治療計劃進行優化：達到≥95%的PTV能接受100%的處方劑量，膀胱總體積減去PTV（即正常膀胱體積）的平均劑量應﹤22 Gy，正常膀胱組織V30﹤60%。對于膀胱腫瘤體積較大者，劑量可加大。

先行誘導化療1個周期（21 d為1個周期）：第1、8天，吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注（30 min內），每周復查血常規、心電圖、肝腎功能等指標，指標均無異常則開始行同步放化療，在放療的第21天，腫瘤是屬于加速再增殖速度較快的階段，此時，給予患者600 mg/m2靜脈滴注。同步放化療結束1個月后，復查上述指標，指標均無異常則繼續采用上述誘導化療方案進行連續化療2～4個周期，同步放化療治療持續到疾病進展（progressive disease，PD）或不能耐受不良反應為止，具體的藥物劑量根據藥物的不良反應進行調整。在進行同步放化療期間應用異丙嗪、甲氧氯普胺等藥物預防消化道不良反應。

吡柔比星熱灌注化療：在放療開始的第1天進行膀胱灌注，先利用導尿管將膀胱內的尿液導出，后將30 mg吡柔比星與100 ml氯化鈉溶液相配制，將其灌注入膀胱內，讓其在膀胱內留存至少2 h，后采用上海普濟醫療器械有限公司生產的HG-2000型局部射頻熱療機（將頻率設置為13.8 MHZ，溫度設置為41～43℃）行膀胱區透熱治療1 h，1次/周，共治療8次；后1次/2周，共8次，再至1次/月，共8次；再至1次/2月，共8次；再至1次/2年。對照組患者采取單用調強放療方案進行治療，方法同觀察組。

1.3 隨訪

記錄所有患者的年齡、性別、組織學分級、TNM分期、病理類型、腫瘤直徑、膀胱周圍淋巴結轉移情況、疾病控制率（disease control rate，DCR）等，比較所有患者上述資料間的差異，并采用Cox回歸模型分析影響患者預后的相關因素。同步放化療后，每過3個月進行門診復查，隨訪截至2017年3月，隨訪方式包括電話、上門、信訪等。

1.4 觀察指標及評估標準

在患者出院1個月后，按照實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1版）[6]評估患者的近期療效，完全緩解（complete response，CR）：已知病灶完全消失，且未出現新腫瘤灶；部分緩解（partial response，PR）：已知病灶的直徑總和較前縮小30%，且未出現新的腫瘤病灶；疾病穩定（stable disease，SD）：已知病灶直徑總和較前有增大但未達到PD或者縮小但未達到PR；PD：已知病灶直徑較前增大﹥20%或出現新的腫瘤病灶；總有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。DCR=（CR+SD+PR）例數/總例數×100%?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為治療開始至末次隨訪時間或死亡時間為止。按照美國國家癌癥研究所-常見毒性分級評估標準（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）對患者的不良反應進行評價[7]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（±s）進行描述，組間比較采用t檢驗；計數資料采用率（%）進行描述，組間比較采用χ2檢驗；不良反應嚴重程度的比較采用秩和檢驗。生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，組間比較采用Log-rank檢驗，患者預后影響因素分析采用Cox比例風險回歸模型。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

治療結束后1個月，觀察組患者的RR為81.36%（48/59），DCR為93.22%（55/59），均高于對照組的54.24%（32/59）和71.19%（42/59），差異均有統計學意義（χ2=9.937，P=0.002；χ2=9.790，P=0.002）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 不良反應發生情況的比較

兩組患者治療過程中均出現肝功能不全、惡心嘔吐、血小板下降、白細胞減少等不良反應，兩組患者均未發生4級不良反應。對照組患者的不良反應總發生率為45.76（27/59），觀察組患者的不良反應總發生率為52.54（31/59），兩組比較，差異無統計學意義（χ2=0.543，P=0.461）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發生情況

2.3 生存情況的比較

至隨訪截止日期，共有68例患者死亡，隨訪率為100%，中位隨訪時間為18.82個月。治療后，觀察組患者的中位OS為18.58個月（95%CI：16.55～20.59個月），對照組患者的中位OS為14.23個月（95%CI：12.16～16.29個月），觀察組患者的中位OS長于對照組患者，差異有統計學意義（χ2=3.912，P=0.042）。（圖1）

圖1 觀察組與對照組患者的生存曲線

2.4 老年晚期膀胱癌患者預后影響因素的Cox回歸分析

將年齡、性別、組織學分級、TNM分期、病理類型、膀胱周圍淋巴結轉移情況、腫瘤直徑等資料納入多元逐步Cox回歸分析中，結果顯示：組織學分級為中低分化、有膀胱周圍淋巴結轉移、腫瘤直徑大是影響老年晚期膀胱癌患者預后的獨立危險因素（P﹤0.05）。（表3）

表3 影響老年晚期膀胱癌患者預后的Cox多元逐步回歸分析影響（n=118）

3 討論

膀胱癌是臨床上泌尿生殖系統較為常見的惡性腫瘤之一，好發于中老年男性。其在早期無特異性臨床表現，絕大部分老年膀胱癌患者確診時基本已發展到晚期，且部分患者發生遠處或局部的轉移，已錯失手術良機，即使行根治術切除，遠處轉移和復發的發生率仍較高[8]。調強放射治療是臨床上常用的放療治療方式，可有效延長患者的生存時間，抑制腫瘤細胞的增殖，但是，腫瘤是一種多階段、多環節、多因素的復雜疾病，單一的治療方法并不能達到預期的治療效果，臨床上常采用多種方法聯合治療腫瘤[9]。進行科學系統的放化療是臨床上常用于預防腫瘤復發或轉移的主要治療手段，但是癌細胞可能存在多種途徑耐藥或天然耐藥現象，對一些化療藥物產生耐受性，從而影響患者治療的效果。故對于選擇一種合理、有效和不良反應輕的化療方案已成為臨床關注的熱點[10-11]。

調強放射治療是通過采用多個共面或非共面照射野對多個照射野內的強度分布進行調整，可降低腫瘤周圍正常組織的放射劑量，高劑量照射野與腫瘤的立體形態保持一致，故特別適用于治療鄰近重要器官、立體形態不規則的腫瘤。利用這一特性，可進一步增大腫瘤的放射劑量，從而起到提高疾病控制率和患者生存率的作用[12-13]。老年晚期膀胱癌患者由于存在年齡大、體質弱且多數合并較多基礎性疾病的特征，故不適合用鉑類的化療方案進行治療[14]，所以本研究采取耐受性更好、安全性更高的吉西他濱同步再加吡柔比星熱灌注同步放化療對其進行治療。吉西他濱是臨床上一線的細胞周期特異性抗腫瘤藥物，其具有抗腫瘤譜廣、不良反應輕等特點，即使和其他化療藥物聯合應用也不易產生交叉耐藥及不良反應疊加等作用[15]。熱灌注化療也是臨床上常用的抗腫瘤治療方案，常聯合化療方案一起進行治療，熱療聯合放化療的優點：①熱療可利用其本身的特點直接殺死細胞及誘導細胞凋亡；②熱療可使腫瘤細胞內的血流增加，改善其供氧，從而增加腫瘤細胞對化療的敏感性[16]；③可起到DNA損傷修復的作用；④可使化療藥物的濃度增加，具有提高治療療效的作用。本研究的近期療效結果顯示，觀察組患者的RR和DCR均高于對照組（P﹤0.05），表明觀察組的治療方案可提高老年晚期膀胱癌患者的近期療效，且符合以上作用機制。Cox多元逐步回歸分析結果顯示，對于組織學分級為中、低分化的老年晚期膀胱癌患者，其死亡風險性分別是高分化的老年晚期膀胱癌患者的1.931、2.192倍；對于有膀胱周圍淋巴結轉移的老年晚期膀胱癌患者，其死亡風險性是無膀胱周圍淋巴結轉移患者的2.081倍，也與既往結果相符[17]。對于腫瘤直徑大的老年晚期膀胱癌患者，其死亡風險性是腫瘤直徑相對較小的老年晚期膀胱癌患者的2.143倍，這可能與腫瘤本身越大，患者的預后越差有關[18-19]。不同年齡段、性別、TNM分期、病理類型對老年晚期膀胱癌患者的生存率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），這可能與患者選擇的治療方案不同有關，具體原因有待進一步深入研究[20]。

綜上所述，調強放療與同步吉西他濱化療加吡柔比星熱灌注化療治療老年晚期膀胱癌患者療效較好，可有效提高患者的近期療效，且無嚴重4級不良反應，可為治療老年晚期膀胱癌患者提供新的治療方案，且組織學分級為中低分化、有膀胱周圍淋巴結轉移、腫瘤直徑大是影響老年晚期膀胱癌患者預后的獨立危險因素。

[1]張碩,趙向榮,于甬華.放療在肌層浸潤性膀胱癌治療中的應用進展[J].中華泌尿外科雜志,2016,37(2):154-157.

[2]陳黨生,屈沖,王九妹.SIRT6蛋白在非浸潤性膀胱癌中的表達及意義[J].中國實驗診斷學,2017,21(5):859-861.

[3]鄭偉,康靜波,溫居一,等.不同方案化療聯合立體定向放療治療老年晚期胰腺癌的臨床研究[J].中國醫藥,2016,11(11):1657-1661.

[4]張海波,郝俊芳,袁雙虎,等.螺旋斷層放射治療在頭頸部腫瘤中的應用[J].腫瘤防治研究,2016,43(1):78-81.

[5]趙建華,王晨宇,羅勇,等.吉西他濱+順鉑聯合化療在保留膀胱治療肌層浸潤性膀胱癌的臨床療效評價[J].國際泌尿系統雜志,2016,36(4):491-494.

[6]馮奉儀.實體瘤新的療效評價標準(解讀1.1版RECIST標準)[C]//中華醫學會中國抗癌協會.第三屆中國腫瘤內科大會論文集.北京:中國協和醫科大學出版社,2009,25(3):112-114.

[7]渋谷昌彥.新的藥物毒副反應判定標準:NCI-CTC2.0版本[J].日本醫學介紹,2001,22(11):483-486.

[8]張琴,傅小龍,蔡旭偉,等.手術完全切除的ⅢA(N2)期非小細胞肺癌失敗表型分析[J].中國癌癥雜志,2017,27(5):383-388.

[9]喻雄杰,李艷麗,雷金華,等.吉西他濱熱化療灌注聯合TACE對肝癌患者療效及腫瘤細胞因子水平的影響[J].醫學綜述,2016,22(20):4107-4110.

[10]張建軍,蔡維奇,張紹崎,等.吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的效果比較[J].廣西醫學,2016,38(9):1260-1262.

[11]張林風,孫文妹,李文娟.先期化療聯合腫瘤細胞減滅術后腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌的臨床療效分析[J].實用癌癥雜志,2016,31(9):1495-1497.

[12]丁永鋒,鄒傳兵,朱子軍.經尿道膀胱腫瘤電切加黏膜下注射吡柔比星及干擾素對淺表性膀胱癌復發的影響[J].現代泌尿生殖腫瘤雜志,2016,8(1):8-10.

[13]姚瑋,張君儒,陳連鎖,等.雷替曲塞TACE治療胃癌術后肝轉移的近期療效觀察[J].介入放射學雜志,2016,25(2):125-128.

[14]李偉,江歌麗,曾曉華,等.紫杉醇脂質體聯合吡柔比星同步放射治療對局部晚期乳腺癌患者的療效[J].中華乳腺病雜志(電子版),2016,10(2):82-86.

[15]簡朔.替吉奧聯合順鉑腹腔恒溫循環熱灌注治療對胃癌合并腹水患者惡性分子表達的影響及毒副反應評估[J].海南醫學院學報,2016,22(15):1730-1732;1736.

[16]梁寒.腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識(2016版)解讀—胃癌腹膜轉移的防治[J].臨床外科雜志,2017,25(1):20-23.

[17]杜波,張鵬.吉西他濱熱化療灌注聯合卡鉑化療栓塞治療對原發性肝癌患者肝功能、腎功能及免疫功能的影響[J].海南醫學院學報,2017,23(7):997-1000.

[18]Christodouleas JP,Hwang WT,Baumann BC.Adjuvant radiation for locally advanced bladder cancer?a question worth asking[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2016,94(5):1040-1042.

[19]李亞縣,張凱忠,周立.淋巴血管侵犯對高級別T1期膀胱癌患者初次經尿道膀胱腫瘤電切術預后的影響[J].中國醫師進修雜志,2016,39(10):910-912.

[20]駱莉萍,吳振啟.吡柔比星不同灌注時間治療表淺性膀胱癌的安全性及療效比較[J].中華實用診斷與治療雜志,2017,31(3):289-290.