法國藥品臨床療效和臨床療效改善評級管理及其借鑒啟示

盧碧香，關軼茹，張 方（沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016）

藥品價格是藥品療效的體現，合理的藥品價格既能激發企業創新藥物積極性，又能促進公共健康福利事業發展，所以藥品價格已成為世界各國政府與公眾高度關注的公共政策。法國不僅是藥物創新大國，而且擁有最好的衛生福利制度。法國屬高收入、高稅收、高福利制度國家，全民享受健康保險且健康水平較高[1]。在法國的衛生支出費用中，公共支出占60%以上，居民醫保覆蓋率達100%，而自付比例低于13%[2]。

法國第三方藥品評級機構最高衛生委員會下設透明委員會（transparent committee，TC），根據藥品有效性、安全性、質量可控性、依從性、創新性、社會屬性等指標對藥品進行臨床療效（Service Médical Rendu，SMR）和臨床療效改善狀況（Amélioration du Service Médical Rendu，ASMR）評級[3]，評級結果為藥品價格委員會定價和醫保支付部門制定醫保償付比率提供參考依據。SMR、ASMR評級突出了藥品臨床療效的重要性，藥品臨床療效是藥品的核心價值，藥品價值決定價格，建立以價值為依據的藥品價格對我國不斷完善醫保支付制度，引導藥品價格合理形成機制具有借鑒意義。

1 法國藥品臨床療效評級相關機構及流程介紹

1.1 法國藥品評級流程

法國藥品價格談判主要涉及三個機構，分別為法國國家衛生機構（HAS）、衛生產品經濟委員會（CEPS）和國家疾病基金會（UNCAM）。國家疾病基金會由法國三大社會保險機構組成。HAS負責備選藥的資格審查，該機構相當于我國醫保評審過程中的咨詢專家組。藥品生產企業在拿到藥監局審批后，將臨床試驗數據、生產許可證等申請資料遞交至HAS，HAS下設TC對藥品進行臨床療效（SMR）和臨床療效改善（ASMR）評估，評估結果將遞交給CEPS和UNCAM，最終衛生部做出是否納入醫保的決定，這一過程為期3 ～ 6個月（快速審批流程2個月）。隨后，由CEPS與企業進行價格談判，確定藥品價格，為期6 ～ 9個月（快速審批流程3個月）；在此過程中，CEPS發揮著類似于我國社保中心和發改委的作用。CEPS中具有投票權的成員由來自社會事務部、衛生部、產業部和財政部的代表組成。談判的主要參考依據包括ASMR分級、競品價格、歐洲市場價格、未來三年銷量預測等。企業與CEPS簽訂報銷合同后，再由UNCAM確定報銷比例，為期1個月，之后藥品正式上市。其中藥品具體的上市評級流程如圖1所示。

圖1 法國藥品評級流程圖Fig 1 Flow chart of French medicine assessment system

1.2 透明委員會

法國藥品療效評級由TC進行，TC是法國最高衛生委員會設立的第三方評級機構，TC分別對藥品進行SMR和ASMR評級，其中SMR評級結果為UNCAM或醫院使用的藥品提供報銷建議，ASMR評級結果為CEPS提供定價依據。TC的主要作用包括以下三點：①藥品申請納入醫保報銷目錄（包括初次申請，再次申請，發現新的臨床適應證重新納入醫保申請）前，或衛生部要求重新評價該藥品時，TC對該藥品進行SMR和ASMR評級。②評級某一類藥品與現有治療方案相比的SMR和ASMR，為相關機構提供決策建議。③發布藥品在某類疾病中的臨床療效信息，促進醫患合理用藥。

2 法國藥品評級特點

2.1 SMR評級

SMR是藥品納入醫保報銷目錄的關鍵因素，評價藥品的療效需考慮藥品是否需納入醫保，是否在臨床上引起關注[4-5]。具體評級指標主要有以下5點：①疾病的嚴重程度及對發病率和死亡率的影響；②有效性和安全性等臨床療效結局指標；③藥品作用類別（預防、診斷、治療）；④替代治療方案；⑤對公共衛生的影響（疾病負擔，對社區衛生保健的影響）。其中藥品的臨床療效、疾病的嚴重程度、藥品的風險/收益比率及治療替代品特性為最重要的評級指標[2]。

其中臨床療效不足，為SMR最低級別，此級別藥品將不被納入到醫保目錄中。以下7種情況視為臨床療效不足：①臨床效果很小、無臨床意義或產生嚴重不良反應事件；②藥品的臨床療效較小、弱或非常小；③在治療過程中發現療效與申請上市時的臨床試驗的療效存在差異；④無治療診斷或預防等臨床作用；⑤藥品臨床適應證癥狀為不太嚴重的病癥或所治療疾病可自然治愈，如流行性感冒等；⑥臨床上存在相似療效的替代治療方式，且這種治療方案療效更好、不良反應更少；⑦固定劑量組合的藥品無臨床意義。

2.2 ASMR評級

2.2.1 ASMR評級流程 TC進行ASMR評級，主要評級新藥在有效性、安全性、藥物警戒等方面是否較現有藥品或治療方案有優勢。評級需先確定在治療某一類疾病時，該藥品的參比制劑，而后與參比制劑進行直接比較，比較的內容包括該藥品在治療某一疾病的主要結局指標中的療效及臨床意義。若在方法學允許的條件下，也可對藥品或治療方案之間進行間接比較。該評級過程將疾病狀況和藥品性質聯系起來，因此一種藥品在不同疾病癥狀中的評級建議是不同的[5]。

評價藥品的ASMR，TC需與現有治療方式做比較，評價該藥品是否對患者的疾病狀況有改善作用。ASMR具體定級狀況如表1所示，其中Ⅰ到Ⅲ級為創新藥品價格，Ⅳ到Ⅴ級為常規藥品價格。創新藥品（ASMRⅠ至ASMRⅢ級）和常規藥品（ASMRⅣ至ASMRⅤ）分別采用外部參考定價程序和內部參考定價程序定價。其中Ⅰ級指較現有治療方式具有療效優勢，是目標適應證的原研藥，或該病癥此前無藥可用，Ⅱ級指較現有藥品具有重大療效改進，Ⅲ級指較現有藥品具有一般改進，Ⅳ級指比現有藥品具有少量改進，Ⅴ級指沒有臨床療效提高。

2.2.2 ASMR評級 當該藥品與現有參比制劑相比，臨床上未發現較參比制劑具有更好的療效，則該藥被評為最低級ASMR V。若與參比制劑相比，具有優勢，則根據優勢的重要程度來確定ASMR級別。其中主要的臨床療效改善，被評為ASMRⅠ級，是指對嚴重疾病的死亡率有顯著降低的藥品。重要的、中度的、微小的臨床療效改善分別為ASMRⅡ、Ⅲ、Ⅳ級別的藥品，指臨床療效更佳或安全性更高，不良反應更少，此外新的給藥方式等其他臨床優勢也可被評為臨床療效改善。

表1 ASMR等級Tab 1 Assessment of ASMR

2.3 SMR和ASMR評級證據概述

2.3.1 SMR SMR的評估結果包括以下幾項內容：①療效證據評估：疾病嚴重程度是評估療效的前提，疾病的嚴重程度包括是否為慢性病、罕見病、嚴重性疾病等，然后根據企業提供的臨床療效、安全性、療效/安全性比率數據評估該藥品的臨床作用，最后綜合分析該藥品的處方狀況、治療用途、覆蓋人群以及該藥品的替代治療方式等證據，評估該藥品是否為臨床上不可或缺的藥品。②公共衛生效益：首先根據流行病學數據，判斷該疾病的治療現狀及后期發展狀況，其次考慮將該藥品納入醫保目錄后是否對患者的死亡率產生影響，即是否極大的降低該類疾病的死亡率，若該類藥品是疫苗等防疫型藥品，需考慮納入醫保目錄后是否影響該類疾病的發病率。最后在評估企業提供數據的可靠性的基礎上，TC做出該類藥品納入醫保后是否對公共衛生產生重大影響。③其他評估內容：根據該藥品的包裝、規格、治療持續時間等評估該藥品是否具有使用方便等特征。

2.3.2 ASMR ASMR評級的核心點是該藥品較其他藥品具有更高的臨床療效，若該類藥品在臨床隨機對照試驗結局指標中較同類藥品具有顯著性差異，則該藥品的臨床療效改善評級為Ⅳ級以上，若該藥品與同類藥品在同一結局指標中沒有顯著性差異，則ASMR評級為Ⅳ。在臨床療效相當時，若該藥品能極大的改善治療該藥品的嚴重不良反應，該藥品的ASMR評級仍為Ⅳ級別以上，同時將針對不良反應對該藥品的相應治療人群做出推薦。如2014年由于不良反應事件再次評估甘精胰島素（來得時?）時，TC委員做出的結論為持續關注該藥后期的不良反應研究，同時為了防止低血糖的風險，不再推薦該類藥品作為DT2的強化治療[6]。

進行藥品臨床療效評估，最關鍵的證據為臨床療效安全性和有效性數據，其中臨床研究證據來源于臨床原始研究、綜述研究文獻等臨床研究，不良反應證據除了來自臨床研究外，更多的來自自發不良反應報告。除了以上兩方面證據外，在TC給出建議之前還需要考慮該藥品的臨床適應證、適用人群、原有的處方狀況等數據，這些數據分別來自企業、流行病學研究、循證醫學等研究。最后根據以上的循證醫學、藥物經濟學、流行病學等研究，TC委員會作出疾病報銷建議，而ASMR將作為法國藥品定價委員會定價依據。

3 SMR、ASMR評級作用

3.1 依據SMR確定藥品報銷比例

法國疾病基金委員會根據SMR級別及疾病嚴重程度，做出藥品費用償付比例，不同SMR評級級別及報銷比例如表2所示。但一些特殊狀況下，法國國家疾病基金會仍會負擔全部的藥品費用。如用于癌癥，艾滋病，列入30種嚴重疾病目錄之一的疾病、嚴重長期慢性疾病、及患某種嚴重疾病或并發癥超過6個月以上的疾病[7]。

表2 依據SMR分級的報銷比例Tab 2 Actual clinical bene fi t and reimbursement

3.2 依據ASMR評級制定價格和報銷狀況

法國藥品定價部門參照ASMR評級進行定價。只有成本低于被比較藥物的ASMRⅤ級別的藥品才被列入藥品正面報銷目錄，成本更低指價格更低或該藥品帶來治療成本節約。因此在法國ASMRⅤ級的藥品價格通常小于參比制劑，日均藥品費用至少較參比制劑低5%左右。ASMRⅣ級的藥品，若該藥的仿制藥即將上市，UNCAM會認為該藥品納入醫保將不會增加國家疾病報銷基金的負擔，給予納入。對于ASMRⅣ級別的其他藥品，取決于該藥品的患病人群，若與參比制劑的治療人群相同，則該藥品沒有價格優勢，但若該藥品目標人群更廣，則具有定價優勢，反之適用人群有限，則沒有定價優勢。總之ASMRⅣ級的藥品可較參比制劑制定更高的價格，但沒有該級別藥品具體的價格優勢細則或依據，因此對于該級別的藥品，通常法國醫保部門會與制藥企業持續進行很長時間的談判，才能達成價格協議。

ASMRⅠ到ASMRⅢ級的藥品納入到醫保正面目錄的談判時長較短。ASMRⅠ，Ⅱ，Ⅲ級別的藥品，以及凈成本節約的ASMR Ⅳ級別的藥品，企業可在申請納入醫保目錄時要求該藥品價格與歐洲其他國家一致，但不能高于英國、德國、意大利和西班牙等國家。總之ASMRⅠ到ASMRⅢ級別的藥品可以制定比參比制劑更高的價格，而ASMRⅣ，Ⅴ級的藥品定價，醫保部門要求企業簽訂量價協議，方能納入醫保目錄，顯然經過談判最終降低了該部分藥品的價格[5,7-8]。ASMR具體評級及定價狀況如表3所示。

表3 ASMR評級與定價標準Tab 3 ASMR rating and pricing standard

4 討論

4.1 法國藥品評級優勢分析

法國設定第三方藥品臨床療效評級機構，形成以臨床療效為基礎的藥品談判定價機制，使法國的藥品價格低于歐盟的平均水平。且該評級定價機制將藥價與醫保支付緊密結合，既有效確保該國藥價政策的落實，也促進了醫保基金的有效償付。法國嚴格的定價管理制度，使得定價過程分工明確，透明度高，政府與專家結合，具有較高的科學性與公平性[9]。但法國嚴格的藥品價格管理制度，使該國藥價低于鄰國平均水平，也在一定程度上影響了本國制藥企業從事新藥研發的積極性。

4.2 法國藥品臨床療效評級機制對我國的啟示

我國自2009年“醫改方案”提出醫保談判機制，實質性開展是在2012年，2012年我國建立了城鄉居民大病保險制度，提出了由各省制定的“合規醫療費用”，由此開始了地方醫保談判。2015年，發改委取消藥品定價，提出制定醫保支付標準。2016年5月，由衛計委牽頭舉行的創新藥價格談判，通過了韋瑞德、易瑞沙、凱美納三個產品。但談判中并沒有以醫保準入為條件，而是以衛計委主管的“中標”為條件。由于創新藥在地方中標的壓力并不大，因此制藥企業的參與并不積極。2017年初，新版醫保目錄公布的同時，醫保主管部門列出了擬談判的藥品清單并牽頭舉行了談判。此次談判開創性引入了國際通行的衛生技術評估方法（health technology assessment），鼓勵企業采用成本效用等藥物經濟學方法測算藥品進入國家目錄后的預期支付標準，并就銷量增加情況作出定量預測[10]。但談判準入評估機制在我國的研究起步較晚、規范性較弱，程序證據不明，急需制定更加完備的藥品臨床療效評級機制，使得藥品納入醫保目錄更加科學、規范。

談判評估機制在我國的研究起步較晚，實現藥品談判評估從“專家定性評價”向“以證據支持的定量評價”任重道遠，需借鑒國際經驗并結合我國國情不斷完善藥品談判機制。法國設立第三方藥品評估機構對藥品進行臨床療效和藥物經濟學等相關證據進行評估，對今后科學設計醫保目錄動態調整機制，推動我國以臨床療效循證證據為依據的談判機制，實現談判成果效益最大化，對不斷完善我國藥品談判機制具有借鑒意義。

我國可借鑒法國藥品評估談判機制，設立獨立的第三方評估機構。首先遴選出藥品臨床療效專家庫[11]，制定藥品臨床療效評級方法，甄選藥品安全性、有效性、經濟性和創新性等方面的評價指標，推動客觀、合理、高效、可操作的藥品臨床療效綜合評級指標體系建立[12]。并確定各指標的權重系數，形成藥品臨床療效綜合評價體系，對藥品臨床療效進行量化評級，并根據評級結果、結合成本等因素對藥品進行評級。最后，形成臨床療效評級機制，對即將上市藥品、未上市藥品、已上市藥品進行臨床療效評級和臨床療效改善狀況動態監管評級，使得藥品價格處于動態臨床療效監測中，促進我國制定更加科學、合理、有效的醫保支付標準，使我國醫保基金得到更加合理有效的利用。

4.3 對我國建立臨床療效評級機制關鍵指標的建議

建立我國臨床療效評級指標是實行藥品臨床療效評級機制的核心，一套合理、有效、可行的藥品臨床療效綜合評價指標體系需綜合藥品各屬性[12-13]。本文根據法國臨床療效評級機制，建議在臨床療效評級中綜合考慮以下指標：①藥品的核心價值即藥品在臨床試驗中對疾病的主要療效指標的影響、藥品不良反應狀況；②藥物使用目標人群特點，包括疾病的流行程度、疾病嚴重或危及生命的程度、疾病負擔大小、疾病對患者工作生活的影響程度、疾病是否具有傳染性及傳染性的大小；③與現有治療方式相比對疾病狀況的影響，即針對缺乏治療措施的疾病較現有治療措施具有明顯臨床療效優勢；④藥品的治療目的，包括預防用藥的隱形成本、藥物在疾病治療（預防、診斷、治療）中的作用大小；影響藥物臨床療效的其他因素（藥物的安全性風險大小、藥物臨床使用的復雜性和依從性、藥物的可及性因素）。

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