彌散峰度成像對(duì)兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征腦微結(jié)構(gòu)變化的研究

李文風(fēng) 文宏偉 劉 玥* 彭 蕓 程 華 李宏彬 邰 雋

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院放射科 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，北京 100045；2.西南大學(xué)心理部，重慶 400715；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻喉科 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，北京 100045)

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)是睡眠過程中頻繁發(fā)生部分或全部上氣道阻塞，擾亂兒童正常通氣和睡眠結(jié)構(gòu)而引起的一系列病理生理變化。已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)存在認(rèn)知障礙[1]，但是常規(guī)的影像學(xué)檢查方法無法發(fā)現(xiàn)認(rèn)知造成的腦損傷。目前關(guān)于OSAS國(guó)內(nèi)外腦功能影像學(xué)研究[2-5]多，而腦結(jié)構(gòu)的影像學(xué)研究相對(duì)較少。因此本次研究運(yùn)用基于纖維束空間統(tǒng)計(jì)學(xué)(tract-based spatial statistics，TBSS)的磁共振彌散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)技術(shù)，分析OSAS患者的腦微觀結(jié)構(gòu)的變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

OSAS組：選擇2015年9月至2017年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻喉科首次就診未經(jīng)治療的OSAS患兒19例，男性13例，女性6例；年齡3～10歲，平均年齡(5.40±1.89)歲；入組標(biāo)準(zhǔn)：①患兒睡眠時(shí)張口呼吸、憋氣、打鼾；②多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)診斷標(biāo)準(zhǔn)：阻塞性呼吸暫停指數(shù) (obstructive apnea index,OAI)>1或者呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)>5伴最低需氧飽和度(lowest oxygen saturation，LSaO2)<92%；③鼻咽鏡檢查示腺樣體肥大。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有其他夜間睡眠打鼾、持續(xù)張口呼吸、呼吸困難、呼吸暫停表現(xiàn)的疾??；②曾有腺樣體、扁桃體、喉部、聲門、氣管、肺部、胸廓手術(shù)史；③需使用睡眠或鎮(zhèn)靜藥物維持睡眠；④家長(zhǎng)對(duì)本研究不認(rèn)同。正常對(duì)照組：招募年齡、性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的正常兒童23例，其中男性10例，女性13例；年齡3～10歲，平均年齡(6.43±1.90)歲。

患兒均采用美國(guó)飛利浦偉康公司 Alice5系列睡眠監(jiān)測(cè)儀，入睡前禁用咖啡、 茶、可樂及鎮(zhèn)靜催眠劑，在本院睡眠中心至少進(jìn)行有效睡眠時(shí)間7 h睡眠監(jiān)測(cè)。腦電電極安裝按照國(guó)際 10-20 標(biāo)準(zhǔn)。睡眠監(jiān)測(cè)導(dǎo)聯(lián)包括腦電、眼電、下頜肌電、鼾聲、鼻氣流、胸部運(yùn)動(dòng)、腹部運(yùn)動(dòng)、腿動(dòng)、血氧飽和度，計(jì)算AHI，動(dòng)脈血氧飽和度(oxygen saturation，SaO2)，OAI，呼吸暫停指數(shù)(apnea index，AI)、睡眠效率(sleep efficiency，SE)等。

1.2 DKI數(shù)據(jù)采集

采用美國(guó)GE Medical Systems Discovery MR750 3.0T磁共振儀，8通道頭顱線圈，每個(gè)受試者首先進(jìn)行常規(guī)MRI掃描以排除腦實(shí)質(zhì)病變，DKI掃描序列為單次激發(fā)自旋回波的平面回波成像序列(spin-echo echo-planar imaging，EPI)，TR/TE=5 775/79.9 ms，矩陣128×128，視野240 mm×240 mm，層厚3 mm,30個(gè)b=1 000 s·mm-2、b=2 000 s·mm-2的擴(kuò)散編碼方向和 1個(gè)b=0的方向，DKI掃描時(shí)間8 min 44 s。

1.3 數(shù)據(jù)處理

通過首先使用FSL (http://www.fmrib.ox.ac.ku/fsl)磁共振影像處理軟件進(jìn)行被試者的DKI數(shù)據(jù)處理，包括所有彌散圖像做渦流校正，然后使用DKE(Diffusional Kurtosis Estimator)(http://www.nitrc.org/projects/dke) 軟件估計(jì) DKI 參數(shù)部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、峰度部分各向異性(kurtosis fractional anisotropy，KFA)[2]，而后通過非線性配準(zhǔn)方法將每位被試的 FA 圖像與 FA 靶圖像(FMRIB58_FA)進(jìn)行配準(zhǔn)，將所有配準(zhǔn)后的 FA 圖像轉(zhuǎn)化為蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)152模版。再將所有被試的 FA 圖進(jìn)行平均，生成平均 FA 的骨架圖，再將所有被試的 FA 圖投射到平均 FA 白質(zhì)骨架內(nèi)[3]。骨架化FA圖病例組與對(duì)照組進(jìn)行基于體素水平的全腦非參數(shù)統(tǒng)計(jì)比較，P<0.01 則被認(rèn)為兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在比較中，無閾值簇增強(qiáng)(threshold-free cluster enhancement，TFCE)方法進(jìn)行多重比較校正。

在放射冠、上縱束、皮質(zhì)下腦白質(zhì)復(fù)雜的區(qū)域TBSS分析有局限，不能敏感分析出弓形纖維及纖維交叉的走行及數(shù)量變化，在MNI里，自動(dòng)化計(jì)算感興趣區(qū)(region of interest， ROI)，面積15～30 mm2能更敏感檢測(cè)這些纖維的FA、KFA值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0軟件，受試者的性別采用卡方檢驗(yàn)，年齡、體質(zhì)量、BMI采用雙樣本t檢驗(yàn)(two samplet-test)，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的ROI檢測(cè)出的FA值及KFA值與臨床參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

OSAS組與對(duì)照組的人口學(xué)特征及臨床參數(shù)等信息如表1所示，兩組性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 全腦基于體素的 TBSS 比較

與正常對(duì)照組相比，OSAS患兒表現(xiàn)出雙側(cè)腦白質(zhì)部分區(qū)域FA值、KFA值下降，F(xiàn)A值下降區(qū)域包括右側(cè)內(nèi)囊前肢、右側(cè)丘腦輻射、穹窿、胼胝體(表2)。KFA值下降區(qū)域包括左后放射冠、右上縱行纖維束、右側(cè)外囊、右側(cè)內(nèi)囊前肢、胼胝體壓部(圖1)。

表1 OSAS組與正常對(duì)照組人口學(xué)與臨床資料Tab.1 Demographic and clinical characteristics of OSASpatients and healthy controls

表2 OSAS組纖維骨架DKI FA減低腦區(qū)Tab. 2 Skeleton clusters showing significantly decreased DKI FA in OSAS group

2.3 白質(zhì)纖維束ROI組間差異

與正常對(duì)照組相比，OSAS患者的FA值及KFA值在雙側(cè)中央后回腦白質(zhì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，KFA值在放射冠、上縱行纖維束、前額葉、中央前后回、頂枕交界、枕葉腦白質(zhì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。

2.4 FA值、KFA值與臨床參數(shù)的分析

右側(cè)內(nèi)囊前肢、左頂葉的KFA值與LSaO2呈正相關(guān)，胼胝體壓部、右后放射冠、左側(cè)中央后回、左前頂葉DKI參數(shù)值FA、KFA與血樣飽和度<90%所占比例、低通氣指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(圖2)。

表3 兩組纖維束走行腦白質(zhì)區(qū)DKI參數(shù)基于圖集的ROI分析Tab.3 Comparison of DKI parameters in the WM regions with complex fiber arrangement using atlas-based ROI analysis

圖2 DKI參數(shù)(FA和KFA)與臨床參數(shù)的相關(guān)分析Fig.2 Correlations of DKI parameters (DKI_FA and KFA) and clinical parameters

3 討論

OSAS多發(fā)于嬰幼兒至青春期這一階段，尤其是 2～8 歲的兒童，該病產(chǎn)生的主要原因是睡眠過程中呼吸暫停及低通氣次數(shù)過多，導(dǎo)致兒童的睡眠結(jié)構(gòu)及呼吸出現(xiàn)紊亂，從而出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥等[4]。OSAS中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙,程度輕者表現(xiàn)為記憶力下降、注意力及執(zhí)行能力障礙、語言表達(dá)能力、視覺空間及抽象思維能力弱化,程度嚴(yán)重者將會(huì)導(dǎo)致失語、失認(rèn)、失用等[5]。

雖然OSAS造成認(rèn)知損害，但是常規(guī)的影像學(xué)檢查方法無法發(fā)現(xiàn)認(rèn)知造成的腦微觀結(jié)構(gòu)損傷。DKI可以顯示白質(zhì)纖維束的走行，觀察大腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，檢測(cè)腦組織的輕微損傷。其是在磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新的成像技術(shù)，它的假設(shè)前提是水分子在活體組織中的擴(kuò)散是非高斯的，并用峰度值來測(cè)量其偏離高斯運(yùn)動(dòng)的軌跡[6]。在此引入了一個(gè)概念“峰度” 去衡量水分子擴(kuò)散分布偏離高斯分布的偏移量，以此來衡量組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度[7]，DKI參數(shù)部分各向FA值反映自由水分子運(yùn)動(dòng)的軌跡，其變異度較小而且具有較高的圖像信噪比，常用它來評(píng)價(jià)病變區(qū)白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)改變。相比于DTI，DKI能為白質(zhì)和灰質(zhì)中復(fù)雜的微結(jié)構(gòu)提供更具體的信息，對(duì)組織的多相性也更敏感。因此，DKI已經(jīng)被成功應(yīng)用于對(duì)人的年齡研究[8]、腦損傷[9]、阿爾茨海默病[10]、多動(dòng)癥研究[11]以及動(dòng)物模型研究[12]等。

本次研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者的受損神經(jīng)纖維束的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)，包括連接兩側(cè)大腦半球皮質(zhì)的聯(lián)合纖維如胼胝體、聯(lián)系大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的投射纖維如內(nèi)囊前肢、后放射冠以及連接同側(cè)大腦半球不同部位聯(lián)絡(luò)纖維如上縱束。ROI 分析的結(jié)果表明纖維束上損傷的區(qū)域廣泛分布在頂葉、頂枕交界區(qū)。

胼胝體是連接兩側(cè)大腦半球的橫行的神經(jīng)纖維束，是大腦半球中最大的聯(lián)合纖維，胼胝體壓部纖維束連接廣泛，其纖維向兩側(cè)伸展后，部分到達(dá)顳上回后部，部分向前于胼胝體膝部，后方向外，抵達(dá)額下回；并且胼胝體壓部有纖維束向下達(dá)腦干，少量纖維束抵達(dá)小腦半球。由前聯(lián)合通路和參與認(rèn)知和情感處理的、神經(jīng)環(huán)路組成，人類通過胼胝體將存儲(chǔ)在大腦皮層的各種不同的信息進(jìn)行整合，從而學(xué)習(xí)、掌握各種技能，在調(diào)節(jié)兩側(cè)大腦半球間聯(lián)系及功能協(xié)調(diào)上有重要作用，患者胼胝體壓部KFA值減低，胼胝體的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性損害，將會(huì)導(dǎo)致兩側(cè)大腦半球聯(lián)系減低，促使認(rèn)知及情感障礙。

內(nèi)囊包含著通往大腦皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)纖維，人體所感知的各種外界刺激及大腦皮質(zhì)下達(dá)的命令，上下的信息交流，大部分是通過內(nèi)囊實(shí)現(xiàn)的， OSAS的患者較正常對(duì)照組通過內(nèi)囊到達(dá)額葉及丘腦的神經(jīng)纖維減少，造成信息傳達(dá)障礙。

頂葉是軀體感覺中樞，頂枕交界區(qū)為軀體聯(lián)絡(luò)區(qū)。頂上區(qū)的傳出纖維還參與頂枕顳橋束和皮質(zhì)網(wǎng)狀束。頂葉纖維結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性決定了頂葉聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)在認(rèn)知功能的參與中起到重要的作用，頂葉聯(lián)合皮質(zhì)的認(rèn)知活動(dòng)涉及到復(fù)雜的神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成，并且這些網(wǎng)絡(luò)不僅包括儲(chǔ)存記憶、聯(lián)絡(luò)信息的皮質(zhì)區(qū)域，同時(shí)包括聯(lián)系它們的白質(zhì)纖維束[11]；頂葉腦白質(zhì)纖維微細(xì)結(jié)構(gòu)的完整性遭到破壞，勢(shì)必會(huì)影響頂枕顳纖維環(huán)路的構(gòu)成，從而引起相應(yīng)腦區(qū)的認(rèn)知與聯(lián)絡(luò)功能受損。

在靜息態(tài)腦功能的研究中，頂葉(楔前葉、頂下小葉)是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的核心亞區(qū)，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為參與信息的收集和評(píng)估、自傳體記憶、情景記憶的提取、情感、焦慮及做白日夢(mèng)等功能的信息處理。有研究[13]顯示，OSAS患者右側(cè)楔前葉及雙側(cè)后扣帶回低頻振幅值顯著減低，并且減低的區(qū)域的低頻振幅值與MoCA評(píng)分呈顯著的正相關(guān)[14]。Prilipko等[15]發(fā)現(xiàn)，OSAS患者在工作記憶任務(wù)顯示默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常負(fù)激活，同時(shí)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)負(fù)激活腦區(qū)與臨床行為表現(xiàn)存在顯著的正相關(guān)，表明默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)在認(rèn)知障礙中扮演了重要的角色。Peng等[16]采用基于靜息狀態(tài)的功能磁共振成像的ReHo的方法，計(jì)算評(píng)估25例未經(jīng)治療的OSAS男性患者與25例正常對(duì)照組的ReHo值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAS患者ReHo值在右額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)額上回，楔前葉和角回，左頂葉顯著降低。說明OSAS患者在以上腦區(qū)表現(xiàn)出明顯的區(qū)域自發(fā)活動(dòng)缺陷。同時(shí)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)缺陷腦區(qū)與臨床行為執(zhí)行功能存在顯著的負(fù)相關(guān)，表明這些腦區(qū)在認(rèn)知障礙中扮演了重要角色。

中央前、后回為第1軀體皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)，參與支配軀體隨意運(yùn)動(dòng)。研究[17]顯示OSAS患者運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的神經(jīng)可塑性減低，這影響OSAS患者運(yùn)動(dòng)技能的學(xué)習(xí)、保留及鞏固功能，可能是由于片斷化睡眠或慢性低氧干擾睡眠，具體機(jī)制尚待研究。

總之，本次研究運(yùn)用基于TBSS的DKI技術(shù)，發(fā)現(xiàn)OSAS患者胼胝體壓部、內(nèi)囊、中央前后回、頂葉腦區(qū)纖維束FA、KFA值存在異常，這可能是OSAS患者認(rèn)知功能減低的神經(jīng)機(jī)制；同時(shí)KFA值減低的腦區(qū)(右側(cè)內(nèi)囊前肢、左頂葉)與最低SaO2、存在顯著的正相關(guān)，胼胝體壓部、右后放射冠、左側(cè)中央后回、左前頂葉與SaO2<90%所占比例存在顯著負(fù)相關(guān)即與缺氧程度存在顯著正相關(guān)，推測(cè)低氧是導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的直接原因，可以為OSAS患者的臨床治療提供影像學(xué)客觀依據(jù)。

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