精神分裂癥臨床分期模型的研究進展

徐園園 賈竑曉，2*

(1.首都醫科大學附屬北京安定醫院中西醫結合研究室, 北京 100088；2. 北京市精神疾病診斷與治療重點實驗室, 北京 100088)

精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，其臨床癥狀復雜多樣。當疾病發展到一定階段，根據患者的主要臨床相可以分成不同的臨床亞型，而臨床分型對藥物選擇、預后估計和病因學研究有一定的指導意義。然而，由于精神分裂癥被認為是一種慢性惡化性疾病，基于臨床亞型的診斷一般是不會隨著疾病進程進行修改的，而目前精神分裂癥的兩個主要診斷系統，國際疾病分類(International Classification of Diseases，ICD)和精神疾病診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)，從第1版開始已經進行過多次修訂，而最新的DSM-V和ICD-11草案仍沒有納入長期爭論的臨床分期的概念[1]，而在醫學的其他領域，臨床分期有著廣泛的應用，如腫瘤的分期和心血管疾病的分期。臨床分期能夠區分早期輕微臨床癥狀，立足于早期干預，能產生更好的臨床效果、預后和功能恢復。因此，對精神分裂癥的研究同樣需要臨床分期來更多的關注疾病的縱向進程和不同疾病階段。

精神分裂癥的進程是一個持續性的疾病進程，臨床分期不同于傳統的診斷標準，是一種更為精細的診斷形式，它不僅定義了疾病在某一時間點的進展程度，而且確定了患者處在持續性病程的哪一階段。臨床分期連接治療選擇和預后，其在前者的作用比后者更重要，特別是早期成功的治療可能會改變診斷，阻止精神分裂癥的擴展分化、進展和慢性化[2]。

1 臨床分期模型

臨床分期不僅涉及橫斷面臨床定義，也涉及更廣泛地對于疾病程度或進展的生物-心理-社會的定義。因此，除了癥狀的嚴重性、持續性和復發，生物變化和社會影響也被繪制到定義。由于缺乏相對客觀的臨床指標，在精神疾病領域，臨床分期的發展相對緩慢。

基于疾病病程的第一個精神分裂癥分期模型在1993年由Fava等[3]提出，他們基于精神分裂癥的縱向發展，將精神分裂癥分為5期：1期為前驅期，主要是情感和陰性癥狀，伴隨著功能的惡化；2期是急性發作；3期是殘留癥狀期；4期是亞慢性癥狀期，癥狀持續時間超過6個月，少于2年；5期是慢性癥狀期，癥狀持續時間超過2年。而之后新模型的建立就是基于Fava等提出的5期的分期模型。Birchwood等[4]提出了關鍵期的概念，即癥狀首次發作后持續3年，該期起決定性的作用，并提出對關鍵期的干預應該關注癥狀和心理社會因素。而Lieberman等[5]提出了一個略有不同的分期模型，將精神分裂癥分為4期：發病前期、前驅期、發病/加重期、慢性/殘留期。Singh等[6]使用諾丁漢發病時間表(Nottingham Onset Schedule，NOS)將精神分裂癥的發展描述為3個時期：前驅期、首次發作期、慢性期。

隨后，McGorry等[7-9]提出了另一種分期模型。將精神分裂癥分為以下幾期，0期定義為患精神病的風險增高，但目前無癥狀。1a為輕度或非特異性精神病性癥狀，輕度功能改變或下降。1b為中度但未達診斷閾值的癥狀。2期為首發精神病的發作(或嚴重情緒障礙躁狂或抑郁)。3a為首發治療后的不完全緩解，3b為精神病性(或情緒障礙)障礙的復燃或復發。3c為多次復發，疾病所累及的廣度及影響出現客觀上的惡化。4期為嚴重、持續、無法緩解的病程。KlosterK?tter[10]考慮到前驅癥狀和高風險心理狀態的存在，將McGorry課題組提出的0期進一步分為超危期、首次發作期、關鍵期(首次發作后持續2～5年)，并強調3個時期有不同的診斷和治療意義。Agius等[11]減少了McGorry分期模型的各期，提出將精神分裂癥分為高危期、首次發作期、關鍵期、慢性期。

Cosci等[2]整合以往提出的分期模型，基于精神分裂癥進展的基本步驟，以疾病的縱向進展為基礎，將精神分裂癥分為：1期為前驅期并伴有功能惡化；2期為急性起病期；3期為殘留癥狀期；4期為慢性期(癥狀衰減或持續)。而近期澳大利亞皇家和新西蘭精神病學院發布的精神分裂癥及相關疾病臨床實踐指南[12]對McGorry分期模型的各期進行了進一步的描述。

上述各種臨床分期模型，雖然對精神分裂癥具體分為哪幾個期有不一樣的觀點，但是都強調了分期的作用，以及不同分期與神經生物學改變、早期預防、治療和預后密切相關[13]。

2 精神分裂癥各臨床分期的描述

臨床分期連接治療選擇和預后，根據疾病所處的分期，對疾病早期階段的相關治療比疾病后期再給予治療更重要，早期成功的治療可能會防止疾病進展到隨后的階段，甚至可以緩解和治愈。而根據疾病進展所定義的各階段，為面向預防的干預措施創建了一個框架，使疾病預防進展到更高級的階段，或回歸到早期階段，而這需要一個準確的了解哪些因素影響從一個階段到下一個階段，包括社會、生物和個人風險和保護因素。因此如果精神分裂癥每一階段的相關癥狀、治療目標、干預措施被更明確的確定，臨床醫生可以根據患者所處的疾病時期對疾病進行更好的個體治療。

2.1 精神病前期或前驅期

大部分精神分裂癥患者在癥狀被診斷之前，往往有一個前驅期，該期先于急性期出現非特異性癥狀，包括性格、行為、情緒、社會功能等多方面的變化。該期的臨床癥狀為：存在一級親屬患有精神分裂癥；可能存在短暫間歇性精神病性癥狀、弱化的陽性癥狀、遺傳風險和功能退化精神病風險綜合征；患者功能水平下降。該期治療目標是避免、延遲、減少過渡成為精神病的風險，如果能對該期進行早期識別和干預，就能有效的縮短精神分裂癥的未治期(duration of untreated psychosis,DUP)。干預措施是針對目前出現的癥狀的治療，并減少惡化和首次發作出現的風險。在藥理水平上，不同研究[12，14-15]已經測試了使用低劑量抗精神病藥物的有效性，同時伴隨心理治療，而心理治療的目標是提高患者對疾病的認識，促進患者適應，增加自尊、應對策略和適應功能，減少情緒變化和其他疾病的合并癥，控制與陽性癥狀存在相關的壓力，防止復發。

2.2 急性期

該期出現明確的陽性癥狀，包括妄想、幻覺、嚴重的言語和行為紊亂。這一階段的干預目標是征集患者和促進藥物治療的依從性；分析疾病適應過程；臨床評價疾病和不同的治療方案，以及情感和情緒狀態癥狀的干預。使用最佳劑量的非典型抗精神病藥物進行治療。一旦急性癥狀得到控制，患者就進入關鍵期[4]。

2.3 關鍵期

該期持續3至5年，癥狀以中度至重度陽性癥狀、中度認知惡化為主，以及中度陰性癥狀，可能出現社會隔離和破壞行為。這一階段是患者放棄藥物治療、復發和自殺風險最大的階段，因此，應對這3個方面進行干預，其目標是治療殘留的精神癥狀、陰性癥狀、情感障礙及預防復發。

2.4 亞慢性期

該期的特點是患者很容易復發，癥狀以輕微和中度殘留的陽性癥狀或陰性癥狀為主，因此這一階段的主要目標是使患者長期穩定和再適應社會。臨床實踐指南[12]推薦綜合治療方案，主要解決患者的認知癥狀和社會脫節問題。

2.5 慢性期

該期為自初次發病以來病程持續時間超過五年，疾病不斷惡化和反復復發，存在陰性癥狀和嚴重的殘留癥狀，情感表達與內心體驗不協調，社交退縮。治療應主要從減少錐體外系癥狀和促進治療依從性上使用抗精神病藥物，并結合認知和社會康復的綜合心理治療為主，減少注意和知覺等認知功能的損害，改善社會與人際功能，提高生活質量。

3 精神分裂癥各臨床分期的病理學指標及其臨床指導意義

臨床分期模型的理論支持是病理學指標在持續性進程中的進展，將精神分裂癥的發展分為前驅期、首次發作期和慢性期3個階段，免疫學異常發現為臨床分期模型提供了證據[16]。在前驅期，白細胞介素-4(interleukin-4, IL-4)是唯一顯著增加的細胞因子；在首發精神分裂癥患者，外周干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、IL-1RA、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、sIL-2R, 轉化生長因子-β(transforming growth factor-β， TGF-β)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)顯著增高，IL-4顯著降低；在慢性患者急性加重期，IFN-γ、IL-1RA、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、sIL-2R、TGF-β和TNF-α顯著增加， IL-4和IL-10顯著降低，且急性期經過抗精神病藥物治療后，IL-1β、IL-4和IL-6顯著降低，IL-12和sIL-2R升高；在慢性期，IL-6、TNF-α、sIL-2R和IL-1β升高， IFN-γ下降[17]，對于精神分裂癥不同發展階段的細胞因子變化仍需進一步的研究。此外，研究[18]顯示黏附分子可能是精神分裂癥臨床分期和新的靶向免疫標志物，特別是可溶性細胞間黏附分子-1(soluble intercellular cell adhesion molecule-1，sICAM-1)，sICAM-1在精神分裂癥早期處于正常水平，而在晚期明顯升高。除了免疫學異常，研究[19]顯示精神分裂癥患者的失匹配負波隨著臨床分期的進展呈現頻率異常的衰減。

各階段在大腦解剖和功能上也有差異性變化，在前驅期，患者腦功能連接異常主要在額下回(布羅卡區)[20]，同時腦島、扣帶回、顳上回的體積減小，額葉皮質變薄[21]，而這些易患危險因素可能有助于預測精神分裂癥的轉變。在首次發作期，腦功能連接異常主要在額葉，大部分在額下回(布羅卡區)；額葉、顳葉(特別是顳上回)、島葉和頂葉的灰質減少。在慢性期，腦功能連接異常擴展到大腦更廣泛的區域，丘腦的變化在慢性期有顯著的變化，包括丘腦-額葉連接減少、丘腦-顳葉和丘腦-感覺運動區的連接增加；也有海馬體積減小，以及腦室的改變[22]。因此，全腦的多模態預測結合臨床分期模型在未來應更廣泛的應用于精神分裂癥譜系和其他精神疾病。

因此，通過臨床分期模型可以描述精神分裂癥的發展過程，幫助臨床醫生選擇與特定階段相關的適當治療，并認識到已知的生物學標記與疾病各階段之間的關系[20]。對特定階段的病理過程的識別有助于了解精神分裂癥的病程，并確定對精神分裂癥早期階段至關重要的神經生物學標志物，而對早期階段的有效干預可以阻斷疾病進展甚至實現病程逆轉。但是，現階段仍缺乏識別各階段的有力證據，準確的神經生物標志物與各階段之間聯系仍是需要進一步研究的方向[23]。

4 小結

精神分裂癥大多為持續性病程，目前尚無特異性的標示為精神分裂癥的特征性癥狀，現有DSM和ICD診斷系統僅僅是對癥狀的描述，對精神分裂癥的分類是不夠的，必須考慮疾病的病程和進展。臨床分期模型作為精神分裂癥縱向進展的一個適當的評估工具，不同于傳統的診斷實踐，它不僅定義了疾病在某一時間點的進展程度，而且確定了患者處在持續性病程的哪一階段。根據臨床分期進行早期干預，從而阻止精神疾病的發病或阻止疾病的進展，根據疾病所處階段進行具體治療，從而使疾病治療具體化。臨床分期結合生物、社會、個體和家庭因素，是一個完整的精神分裂癥的診斷和治療模式，即使現有的分期模型對各階段之間的界限沒有明確的定義，但是對患者的診斷和治療，尤其是對年輕人的早期干預仍具有重大的意義。因此，臨床分期為克服目前診斷系統的一些局限性和促進早期干預提供了理想的手段。

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