血液透析患者不寧腿綜合征相關影響因素分析

施穎穎 李冀軍 宋巖 張健

不寧腿綜合征（RLS）是臨床常見的感覺運動障礙性疾病，臨床主要表現為夜間睡眠中出現雙下肢極度不適感或疼痛，迫使患者不停移動下肢或下床行走［1］。不寧腿綜合征在正常人群中患病率為0.1% ～ 15.0%［2?4］，可以分為原發性和繼發性不寧腿綜合征，后者主要繼發于鐵缺乏、葉酸缺乏、妊娠、類風濕性關節炎和慢性腎病［5?6］，嚴重者甚至可以引起失眠、焦慮和抑郁［7］。不寧腿綜合征導致的神經性疼痛可以使睡眠質量下降，甚至出現失眠。血液透析患者常存在鐵缺乏、微炎癥反應狀態，均可以導致不寧腿綜合征［8］，并伴睡眠質量顯著下降。本研究對解放軍總醫院第一附屬醫院行血液透析患者的不寧腿綜合征發病率進行調查，并對其相關危險因素進行篩查。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）不寧腿綜合征的診斷符合2014年國際不寧腿綜合征研究組（IRLSSG）制定的標準［9］。（2）規律血液透析時間 ＞ 6 個月。（3）本研究經解放軍總醫院第一附屬醫院道德倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準 合并嚴重心臟、肺、肝臟疾病；合并神經系統疾病；合并腦血管病。

3.一般資料 （1）血液透析組：選擇解放軍總醫院第一附屬醫院2014年1月-2017年1月進行維持性血液透析的患者220例，男性102例，女性118例；年齡23～83歲，平均為（50.32±14.23）歲；病程1～16年，中位病程8（4，11）年；既往高血壓病史75例（34.09%）、糖尿病病史40例（18.18%）、缺鐵性貧血病史13例（5.91%）；血清鐵6.60～ 55.20 μmol/L，平均為（15.11±4.62）μ mol/L；血清鐵蛋白 57.30～722.50 μg/L，平均（310.83±83.33）μg/L；其中106例（48.18%）合并不寧腿綜合征；74例（33.64%）服用鎮靜催眠藥。（2）對照組：選擇同期在我院腎內科住院治療的40例慢性腎臟病且血清肌酐正常患者，男性18例，女性22例；年齡19～72歲，平均（49.70±13.47）歲；病程0.50～ 3.00年，中位病程1.00（0.50，1.00）年；既往有高血壓病史12例（30%）、糖尿病病史 6例（15%）；血清鐵 10.60～27.80 μmol/L，平均（15.78±4.34）μ mol/L；血清 鐵 蛋 白 為 213.70～335.20 μg/L，平均（272.72±33.63）μg/L；其中 8例（20%）合并不寧腿綜合征；5例（12.50%）服用鎮靜催眠藥。

二、研究方法

1.臨床資料采集 記錄患者性別、年齡、病程、既往史（高血壓、糖尿病、缺鐵性貧血）、血清鐵和鐵蛋白水平、合并不寧腿綜合征比例和應用鎮靜催眠藥比例。

2.量表評價 采用國際不寧腿綜合征研究組評價量表（IRLS）［10］評價不寧腿綜合征嚴重程度，總評分為40分，評分1～10分為輕度，11～20分為中度，21～30分為嚴重，31～40分為非常嚴重。采用Beck抑郁量表（BDI）評價抑郁癥狀，評分＞9分為存在抑郁癥狀。采用Epworth嗜睡量表（ESS）評價白天過度嗜睡（EDS）程度，總評分24分，評分0～10分，日間睡眠正常；11～12分，日間睡眠為臨界狀態；13～24分，白天過度嗜睡。采用失眠嚴重程度指數（ISI）［11］評價失眠程度，總評分 28分，評分 0～ 7分，無意義的失眠；8～14分，亞臨床失眠；15～21分，中度失眠；22～28分，重度失眠。

3.統計分析方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，采用 Mann?Whitney U 檢驗。血液透析患者不寧腿綜合征相關危險因素的篩查采用單因素和多因素前進法Logistic回歸分析。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、一般資料的比較

兩組患者一般資料比較，性別、年齡、高血壓、糖尿病、缺鐵性貧血、血清鐵以及BDI和ESS評分差異無統計學意義（均P＞0.05），血液透析組病程（P=0.000）、血清鐵蛋白（P=0.005）、合并不寧腿綜合征比例（P=0.001）、應用鎮靜催眠藥比例（P=0.006）、IRLS評分（P=0.020）和ISI評分（P=0.001）均高于對照組且差異有統計學意義（表1）。根據是否合并糖尿病進一步行亞組分析，血液透析組中合并糖尿病患者不寧腿綜合征發病率高于無糖尿病患者［72.50%（29/40）對42.78%（77/180）；χ2=11.580，P=0.001］，對照組中合并糖尿病患者不寧腿綜合征發病率與無糖尿病患者差異無統計學意義［1/6對20.59%（7/34）；χ2=0.049，P=0.825］。

表1 兩組患者臨床資料的比較Table 1. Comparison of general data between 2 groups

二、血液透析患者發生不寧腿綜合征的相關危險因素

單因素Logistic回歸分析顯示，糖尿病（P=0.002）、缺鐵性貧血（P=0.045）、血清鐵 ＜ 9 μmol/L（P=0.045）、血清鐵蛋白 ＜ 200 μg/L（P=0.035）、BDI評分＞9分（P=0.001）和ISI評分＞7分（P=0.000）是血液透析患者發生不寧腿綜合征的相關危險因素（表2，3）；將上述因素進一步代入多因素Logistic回歸方程，結果顯示，糖尿病（OR=3.387，95%CI：1.538～7.461；P=0.002）、BDI評分 ＞9分（OR=2.643，95%CI：1.457～ 4.795；P=0.001）和 ISI評分 ＞7分（OR=3.542，95%CI：1.939～6.468；P=0.000）是血液透析患者發生不寧腿綜合征的獨立危險因素（表4）。

討 論

不寧腿綜合征是血液透析患者的常見神經系統并發癥，對治療效果和預后有不利影響，使患者生活質量下降。研究顯示，不寧腿綜合征可以顯著增加尿毒癥患者心腦血管事件和死亡風險［12］。慢性腎臟病亦是繼發性不寧腿綜合征的重要原因，血液透析患者不寧腿綜合征發病率遠遠高于普通人群［5］。有文獻報道，血液透析患者不寧腿綜合征患病率為6% ～50%［13?14］。本研究血液透析患者不寧腿綜合征發病率高達48.18%（106/220），遠高于對照組，與國外研究結果相一致。亦有文獻報道，血液透析患者常合并失眠［15］。本研究血液透析患者血清鐵蛋白、應用鎮靜催眠藥比例、IRLS評分和ISI評分均高于對照組，與文獻報道相一致。來自日本的研究顯示，血液透析患者不寧腿綜合征與高磷血癥和焦慮情緒有關［16］，盡管發病機制尚不清楚，但考慮與尿毒癥毒素和微炎癥反應狀態有關，因此，維生素缺乏、貧血可能加重血液透析患者不寧腿綜合征癥狀，然而，隨著血液透析充分性的增加，癥狀明顯緩解。國內學者采用中醫溫陽通經柔筋緩急法治療不寧腿綜合征取得一定效果［17］。

盡管血液透析患者不寧腿綜合征發病率較高，但相關影響因素尚不十分明確。在本研究中，糖尿病是血液透析患者發生不寧腿綜合征的獨立危險因素。既往研究顯示，糖尿病合并多神經病變是不寧腿綜合征的危險因素［18］。除引起多神經病變外，糖尿病還可以降低中腦和紋狀體多巴胺水平，影響中樞兒茶酚胺（CA）系統，從而導致不寧腿綜合征。在本研究中，ISI評分＞7分是血液透析患者發生不寧腿綜合征的獨立危險因素。既往研究顯示，不寧腿綜合征與失眠相關，睡眠質量降低可以導致病死率增加，從而引 發 精 神 錯 亂［19?20］。Jaber等［8］納 入227例血液透析患者，其不寧腿綜合征的預測因素包括男性、糖尿病、飲用咖啡、午后血液透析和腹膜透析。石理華等［21］認為，年齡、體重指數（BMI）、吸煙、透析充分性等均是血液透析患者發生不寧腿綜合征的相關危險因素。Sagheb等［22］的研究顯示，聯合應用維生素C和維生素E可以緩解血液透析患者不寧腿綜合征癥狀，提示可能與血液透析丟失和攝入維生素不足有關。本研究未發現血清鐵和鐵蛋白與不寧腿綜合征相關，考慮與本研究鐵劑使用率較高、貧血控制率較高有關。

表2 血液透析患者不寧腿綜合征相關危險因素變量賦值表Table 2. Variable assignment table of risk factors for RLS in hemodialysis patients

表3 血液透析患者不寧腿綜合征的單因素Logistic回歸分析Table 3. Univariate Logistic regression analysis of RLS in hemodialysis patients

表4 血液透析患者不寧腿綜合征的多因素前進法Logistic回歸分析Table 4. Multivariate forward Logistic regression analysis of RLS in hemodialysis patients

血液透析患者常合并睡眠障礙，有研究顯示，65%的血液透析患者合并睡眠障礙，主要表現為失眠［23］。本研究血液透析組患者ISI評分高于對照組。Merlino等［24］納入883例血液透析患者，失眠和不寧腿綜合征比例分別為68.97%（609/883）和18.46%（163/883）。抑郁情緒是臨床常見的情感障礙，在血液透析患者中發生率為25%～50%［25］。本研究血液透析合并不寧腿綜合征患者BDI和ISI評分均較高，提示抑郁和失眠與血液透析患者不寧腿綜合征的發生有關，此類患者是否應予抗抑郁治療，目前觀點尚不統一。Unruh等［26］報告，合并嚴重不寧腿綜合征的患者通常予苯二氮類藥、抗抑郁藥和抗癲藥物以緩解臨床癥狀、控制病情。

本研究結果顯示，糖尿病、抑郁和失眠是血液透析患者發生不寧腿綜合征的獨立危險因素，針對上述危險因素的治療是否可以降低血液透析患者不寧腿綜合征發病率、改善預后尚待進一步深入研究。由于本研究是單中心研究，樣本量較小，患者群體較單一，研究結果存在偏差，尚待進行多中心大樣本臨床研究進一步證實。

［1］García ?Borreguero D.From restless legs syndrome to Willis?Ekbom disease:a condition reaches full age［J］.Sleep Med Rev,2012,16:281?282.

［2］Szentkiralyi A,Fendrich K,Hoffmann W,Happe S,Berger K.Incidence of restless legs syndrome in two population?based cohort studies in Germany［J］.Sleep Med,2011,12:815?820.

［3］Hadjigeorgiou GM,Stefanidis I,Dardiotis E,Aggellakis K,Sakkas GK,Xiromerisiou G, Konitsiotis S, Paterakis K,Poultsidi A,Tsimourtou V,Ralli S,Gourgoulianis K,Zintzaras E.Low RLS prevalence and awareness in central Greece:an epidemiological survey［J］.Eur J Neurol,2007,14:1275?1280.

［4］Liu CY,Ding Y,Hou Y,Wang L,Huang ZY,Zhan SQ,Wang R,Wang YP.Research progress of restless legs syndrome in China: Chinese scholars' reports published abroad ［J］.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2017,17:639?643.［劉春燕,丁巖,侯月,王黎,黃朝陽,詹淑琴,王蓉,王玉平.中國不寧腿綜合征研究進展：中國學者海外報道［J］.中國現代神經疾病雜志,2017,17:639?643.］

［5］Trenkwalder C,Paulus W,Walters AS.The restless legs syndrome［J］.Lancet Neurol,2005,4:465?475.

［6］Wang YP. Improve the understandings of standardized diagnosis and treatment of restless legs syndrome［J］.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2017,17:629?632［.王玉平.提高對不寧腿綜合征規范診斷與治療的認識［J］.中國現代神經疾病雜志,2017,17:629?632.］

［7］Szentkiralyi A,V?lzke H,Hoffmann W,Baune BT,Berger K.The relationship between depressive symptoms and restless legs syndrome in two prospective cohort studies［J］.Psychosom Med,2013,75:359?365.

［8］Jaber BL,Schiller B,Burkart JM,Daoui R,Kraus MA,Lee Y,Miller BW,Teitelbaum I,Williams AW,Finkelstein FO;FREEDOM Study Group.Impact of short daily hemodialysis on restless legs symptoms and sleep disturbances［J］.Clin J Am Soc Nephrol,2011,6:1049?1056.

［9］Allen RP,Picchietti DL,Garcia?Borreguero D,Ondo WG,Walters AS,Winkelman JW,Zucconi M,Ferri R,Trenkwalder C,Lee HB;International Restless Legs Syndrome Study Group.Restless legs syndrome/Willis?Ekbom disease diagnostic criteria:updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria. History, rationale,description,and significance［J］.Sleep Med,2014,15:860?873.

［10］Walters AS,LeBrocq C,Dhar A,Hening W,Rosen R,Allen RP,Trenkwalder C;International Restless Legs Syndrome Study Group.Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome［J］.Sleep Med,2003,4:121?132.

［11］Bastien CH,Vallieres A,Morin CM.Validation of the lnsomnia Severity Index as an outcome measure for insomnia research［J］.Sleep Med,2001,2:297?307.

［12］Molnar MZ,Lu JL,Kalantar?Zadeh K,Kovesdy CP.Association of incident restless legs syndrome with outcomes in a large cohort of US veterans［J］.J Sleep Res,2016,25:47?56.

［13］Araujo SM,de Bruin VM,Nepomuceno LA,Maximo ML,Daher Ede F,Correia Ferrer DP,de Bruin PF.Restless legs syndrome in end?stage renal disease:clinical characteristics and associated comorbidities［J］.Sleep Med,2010,11:785?790.

［14］Al?Jahdali HH,Al?Qadhi WA,Khogeer HA,Al?Hejaili FF,Al?Ghamdi SM,Al Sayyari AA.Restless legs syndrome in patients on dialysis［J］.Saudi J Kidney Dis Transpl,2009,20:378?385.

［15］Rohani M,Aghaei M,Jenabi A,Yazdanfar S,Mousavi D,Miri S.Restless legs syndrome in hemodialysis patients in Iran［J］.Neurol Sci,2015,36:723?727.

［16］Takaki J,Nishi T,Nangaku M,Shimoyama H,Inada T,Matsuyama N,Kumano H,Kuboki T.Clinical and psychological aspects of restless legs syndrome in uremic patients on hemodialysis［J］.Am J Kidney Dis,2003,41:833?839.

［17］Wang HM.Curative effect observation of Wenyang Tongjing Roujin agogic treatment for uremic restless legs syndrome［J］.Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Shen Bing Za Zhi,2013,14:632?633［.王慧敏.溫陽通經柔筋緩急法治療尿毒癥不安腿綜合征的療效觀察［J］.中國中西醫結合腎病雜志,2013,14:632?633.］

［18］Merlino G,Fratticci L,Valente M,Del Giudice A,Noacco C,Dolso P,Cancelli I,Scalise A,Gigli GL.Association of restless legs syndrome in type 2 diabetes:a case ?control study［J］.Sleep,2007,30:866?871.

［19］Brand S,Lehtinen A,Hatzinger M,Holsboer?Trachsler E.Comparison of sleep EEG profiles of patients suffering from restless legs syndrome,restless legs syndrome and depressive symptoms, and major depressive disorders ［J］.Neuropsychobiology,2010,61:41?48.

［20］Brand S,Beck J,Hatzinger M,Savic M,Holsboer?Trachsler E.Unfavorable polysomnographic sleep patterns predict poor sleep and poor psychological functioning 3 years later in patients with restless legs syndrome［J］.Neuropsychobiology,2011,63:92 ?102.

［21］Shi LH,Liu Q,Liang YJ,Wang JH,Zhao GP,Li Y,Hu YL,Liu S,Li H,Wei MT.Risk factors of restless legs syndrome in maintenance hemodialysis［J］.Zhongguo Xue Ye Jing Hua,2015,12:728?731［.石理華,劉乾,梁彥軍,王俊虹,趙國平,李瑛,胡役蘭,劉沙,李輝,魏茂提.維持性血液透析患者不安腿綜合征危險因素分析［J］.中國血液凈化,2015,12:728?731.］

［22］Sagheb MM,Dormanesh B,Fallahzadeh MK,Akbari H,Sohrabi Nazari S,Heydari ST,Behzadi S.Efficacy of vitamins C,E,and their combination for treatment of restless legs syndrome in hemodialysis patients:a randomized,double?blind,placebo?controlled tria［lJ］.Sleep Med,2012,13:542?545.

［23］Mucsi I,Molnar MZ,Rethelyi J,Vamos E,Csepanyi G,Tompa G,Barotfi S,Marton A,Novak M.Sleep disorders and illness intrusiveness in patients on chronic dialysis［J］.Nephrol Dial Transplant,2004,19:1815?1822.

［24］Merlino G,Piani A,Dolso P,Adorati M,Cancelli I,Valente M,Gigli GL.Sleep disorders in patients with end?stage renal disease undergoing dialysis therapy ［J］. Nephrol Dial Transplant,2006,21:184?190.

［25］Kimmel PL.Psychosocial factors in dialysis patients［J］.Kidney Int,2001,59:1599?1613.

［26］Unruh ML,Levey AS,D'Ambrosio C,Fink NE,Powe NR,Meyer KB;Choices for Healthy Outcomes in Caring for End?Stage Renal Disease(CHOICE)Study.Restless legs symptoms among incident dialysis patients:association with lower quality of life and shorter surviva1［J］.Am J Kidney Dis,2004,43:900?909.