顳葉癲癇共患抑郁的工作記憶障礙theta振蕩特征模式研究

杜雪云，潘立平，任艷蘋，宋毅軍

顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）是臨床常見的難治性癲癇，多達50%的患者共患抑郁［1］。抑郁障礙導致TLE患者生活質量進一步降低，自殺風險增加［2］。TLE共患抑郁（TLE with depression）常有工作記憶（working memory，WM）損傷［3］。WM是對信息的短時存儲和加工的有限容量系統，是學習、語言理解和邏輯推理等高級認知功能的基礎。神經解剖學研究發現，海馬、杏仁核、內嗅皮質、前額葉、扣帶回和皮質下結構（如基底核和丘腦）等結構異常均與TLE共患抑郁有關［4］。同時，海馬和額葉等腦區也是WM的責任腦區［5-7］。本研究以TLE共患抑郁、TLE和正常對照組在視覺WM任務中的多通道腦電（electroencephalograms，EEGs）信號為研究對象，研究WM延遲期多通道腦電的theta振蕩特征模式，探討TLE共患抑郁WM損傷的潛在神經機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 右利手TLE患者均來自2016年10月—2017年12月天津醫科大學總醫院神經內科門診，所有患者均完成24h視頻腦電監測，并收集詳細的臨床資料。納入標準：診斷符合國際抗癲癇聯盟關于顳葉癲癇的診斷標準；簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分≥24分；近3個月未出現過癲癇持續狀態。排除標準：藥物濫用或乙醇依賴者；患有影響認知功能的其他疾患者；患有其他神經系統或精神疾病者；無法配合完成實驗者。對符合納入標準者進行量表檢查及分組，所有納入者均完成貝克抑郁自評量表-Ⅱ（BDI-Ⅱ）和漢密爾頓抑郁量表（17項，HAMD-17）檢查。評分標準：BDI-Ⅱ量表評分≥14分為抑郁狀態［8］；HAMD-17評分＞7分為抑郁狀態［9］。根據評分分為TLE共患抑郁組（TLE+D組）和TLE組（每組10例）。招募10例年齡、性別、教育背景等相匹配的無神經系統或精神疾病史的右利手健康受試者為正常對照組（Con組）。所有受試者均自主簽署知情同意書。3組受試者的性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05）；TLE組和TLE+D組病程、發作頻率、抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）種類比較差異無統計學意義（P＞0.05）。BDI-Ⅱ和HAMD-17量表評分方面，TLE+D組高于TLE組和Con組（均P＜0.01），TLE組和Con組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法

1.2.1 WM行為學檢查 視覺延遲樣本匹配范式（delayed matching-to-sample task，DMS），是視覺WM研究的經典范式，可將WM任務中的編碼、延遲和探測3個階段在時間上分開，分別研究WM不同階段的神經機制。本研究采用DMS范式［10］，以Snodgrass圖片庫中日常物體的圖片作為視覺刺激，受試者編碼記憶一組刺激，在數秒的延遲后判斷出現的探測刺激是否與編碼記憶的某個刺激相匹配。每次試驗開始時屏幕中心出現0.5 s的注視點“*”，提示試驗開始。依次呈現記憶序列中的4張圖片，每張圖片呈現1 s，圖片之間間隔13 ms。第4張圖片消失后，屏幕呈現“+”，提醒受試者進入3 s的延遲期。而后探測圖片呈現2.5 s，在此期間受試者需要快速準確判斷探測圖片是否在記憶序列中出現過，若在2.5 s內受試者沒有按鍵，則探測圖片消失，該次試驗結束；每次試驗間隔4 s，見圖1。本試驗程序采用E-prime 2.0的組塊設計，其中探測圖片出現過和未出現過的概率分別為50%和50%。E-prime軟件記錄行為學數據：正確率和反應時間。正確率是指在試驗過程中受試者判斷正確的試驗個數占所有試驗個數的比例。反應時間基于受試者正確應答，從探測圖片出現到受試者按鍵應答所用的時間。

1.2.2 多通道EEGs的采集與預處理 應用Nicolet One視頻腦電圖儀（Nicolet，美國）記錄3組受試者在靜息狀態下和WM任務中34通道EEGs和2通道水平眼電（horizontal electrooculogram，HEOG）與2通道垂直眼電（vertical electrooculogram，VEOG）。34通道EEGs的Ag/AgCl電極位置按照國際10-20系統放置，見圖2。其中1～34通道分別對應電極Fp1、Fp2、AF3、AF4、F3、Fz、F4、FC3、FCz、FC4、F7、FT7、T3、TP7、T5、F8、FT8、T4、TP8、T6、C3、Cz、C4、CP3、CPz、CP4、P3、Pz、P4、PO3、PO4、O1、Oz和 O2。兩個水平眼電電極（HEOL，HEOR）位于雙側眼角外側2.5 cm處，兩個垂直眼電電極（VEOU，VEOL）分別位于左眼眉上與下眼瞼下2 cm處。電極Cz與CPz連線中點為參考電極，電極Fpz與Fz的中點為接地電極。采樣頻率為1 024 Hz，在整個信號采集過程中電極的阻抗保持在5 kΩ以下，后續的數據處理以所有電極的平均電位為參考。數據預處理：去除34通道原始EEGs中由于眼動、50 Hz的工頻干擾和肌肉收縮等造成的偽跡和基線漂移等噪聲。

Tab.1 Comparison of general data and clinical data between three groups表1 受試者一般資料及臨床資料比較 （n＝10）

Fig.1 Schematic diagram of visual working memory paradigm圖1 視覺工作記憶范式的示意圖

Fig.2 Topographic distribution of 34 electrodes according to the international 10-20 systems圖2 34通道EEGs記錄電極按國際10-20系統放置的位置示意圖

1.2.3 多通道EEGs能量密度的時間-頻率分布 應用短時傅里葉變換，對預處理后的34通道EEGs進行時頻分析，計算每個通道的能量密度的時頻分布，確定WM相關任務階段［11-12］。EEGs按照其生理意義可以分為 delta（0～4 Hz）、theta（4～8 Hz）、alpha（8～13 Hz）、beta（13～30 Hz）和 gamma（30～80 Hz）頻段。計算WM相關的任務階段，34通道EEGs各頻段能量占總能量的百分比，確定WM特征頻段。

1.2.4 多通道EEGs能量密度的特征通道和特征腦區 進一步分析3組受試者34通道EEGs特征頻段能量密度的空間分布，比較不同通道以及腦區的平均能量密度（額區：Fp1、AF3、F3、FC3、Fz、FCz、Fp2、AF4、F4、FC4；顳區：F7、FT7、T3、TP7、T5、F8、FT8、T4、TP8、T6；中央-頂區：C3、CP3、P3、Cz、CPz、Pz、C4、CP4、P4；枕區：O1、PO3、Oz、PO4、O2）。同時分析3組受試者在靜息狀態腦電能量的空間分布。由于TLE組和TLE+D組的多通道EEGs信號中包含間歇期異常放電活動，所以本研究中WM效應的能量密度計算為：PWM=PRAW-PRS。其中PRAW為WM中預處理后EEGs的能量密度，PRS為靜息態EEGs能量密度，PWM為WM效應的EEGs能量密度。本研究中WM效應的EEGs能量密度均指PWM。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 WM行為學結果 Con組、TLE組、TLE+D組WM任務的正確率分別為（97.35±2.32）%，（92.01±6.36）%，（91.28±3.78）%，相比Con組，TLE組、TLE+D組正確率明顯降低（F=5.487，P＜0.05），TLE組和TLE+D組之間正確率差異無統計學意義（P＞0.05）。Con組、TLE組、TLE+D組的反應時間分別為（699.78±165.46）ms、（930.95±70.76）ms和（1 092.43±137.94）ms，相比Con組，TLE組、TLE+D組的反應時間增加（F=22.728，P＜0.01），TLE+D組反應時間較TLE組增加（P＜0.05）。

2.2 EEGs預處理 記錄的34通道原始EEGs數據見圖3A。根據同步記錄到的HEOG和VEOG，利用協方差方法去除眼動對EEGs的干擾；采用陷波器，帶阻濾波設為49.5～50.5 Hz，濾除EEGs中的工頻干擾；應用多項式擬合方法，去除EEGs中的基線漂移。經過預處理后的34通道EEGs，見圖3B。

Fig.3 Preprocessing of 34-channel EEGs圖3 34通道EEGs預處理

2.3 工作記憶EEGs的時頻分布結果 應用短時傅里葉變換，分析WM過程中34通道EEGs能量的時頻分布。Con組1例受試者WM過程中多通道EEGs能量最大通道（Fz）的時頻分布見圖4，其中紅色表示能量密度最大，藍色表示能量密度最小。可見，能量主要集中在WM延遲期的theta（4～8 Hz）頻段，表明WM任務相關時段為延遲期，主要頻段為theta頻段。

在WM延遲期，3組不同頻段的能量比較差異有統計學意義（P＜0.01），Con組theta頻段能量高于同組其他頻段（P＜0.01）；而TLE組和TLE+D組alpha頻段能量最高（P＜0.01）。3組受試者theta頻段能量差異均有統計學意義，表現為Con組最高，TLE和TLE+D組較低（P＜0.01），見表2。因此本研究選取WM延遲期的theta頻段進一步分析其空間分布，研究WM特征頻段的特征腦區和特征通道。

2.4 工作記憶特征頻段能量密度的空間分布 Con組、TLE組和TLE+D組工作記憶延遲期theta頻段能量的空間分布見圖5。工作記憶延遲期的能量集中在額區，尤其是額中線的Fz通道。進一步比較3組工作記憶Fz通道和額區theta頻段的能量密度（單位：μV2/Hz），與Con組（Fz：0.364 2±0.126 9，額區：0.286 9±0.143 6）相比，TLE組（Fz：0.289 5±0.083 9，額區：0.213 9±0.106 5）和 TLE+D 組（Fz：0.203 6±0.081 0，額區：0.058 6±0.042 0）能量顯著降低，且TLE+D組也低于TLE組（F分別為118.597和214.115，均P＜0.01）。

3 討論

癲癇和精神性疾病（如抑郁）是雙向作用的關系，癲癇患者抑郁發病率和抑郁患者癲癇發病率均高于一般水平［13］，因此TLE和抑郁可能具有相同或相似的發病機制。TLE共患抑郁的病理研究發現，包括顳葉、額葉和海馬在內的多個腦區存在結構和功能異常。Finegersh等［14］和郜玉婷等［15］均發現，相比于不伴抑郁的TLE患者，TLE共患抑郁患者更易發現海馬萎縮，提示海馬結構的改變可能與TLE共患抑郁具有密切聯系。Kemmotsu等［16］發現TLE共患抑郁患者在靜息狀態下海馬-前額葉、額葉邊緣系統網絡功能連接異常。Chen等［17］發現TLE共患抑郁患者雙側丘腦、島葉和右側前扣帶回活動異常，前額葉-邊緣系統、邊緣系統和角回功能連接異常。由此推斷，海馬、顳葉、前額葉等結構和功能異常可能是TLE共患抑郁的發病基礎。

WM與雙側額頂葉網絡［18］、額顳葉網絡［19］活動密切相關，特別是前額葉和海馬在WM中不可或缺［6］。而TLE共患抑郁常表現為海馬、前額葉等結構和功能異常，嚴重破壞了WM網絡的完整性，從而導致WM損傷。Stretton等［3］研究發現TLE共患抑郁患者執行WM任務時應答正確率明顯低于健康對照組，存在WM損傷。因此，本研究中TLE和TLE共患抑郁存在的WM損傷可能與海馬和額區等結構和功能異常密切相關。

Theta振蕩是大腦普遍存在的神經電活動，與注意、學習和記憶等認知過程密切相關，特別是在WM中起了重要作用［5］。臨床和基礎研究表明，theta振蕩源自于前扣帶皮質和內側前額葉［20-21］。Zhang等［10］研究發現正常受試者WM中額區（特別是額中線Fz）的theta振蕩明顯增強，theta節律在WM信息維持中起重要作用。郜姍姍等［22］研究發現，TLE患者WM額區（主要是Fz）theta節律減弱。本研究中EEGs分析結果與上述研究一致，正常對照組WM延遲期theta頻段能量百分比最高，表明theta頻段是WM的關鍵頻段；theta頻段能量主要集中在額區（特別是Fz）；TLE與TLE伴抑郁theta頻段能量占比下降，且額區theta頻段的能量密度均下降，表明theta振蕩缺失。因此，本研究結果提示TLE共患抑郁患者的額區（特別是Fz）theta振蕩缺損可能是其WM損傷的潛在機制之一。

文獻報道WM延遲期alpha振蕩與行為學反應時間成正比［23］，在抑制WM無關信息中起了重要作用［5］。本研究發現，TLE和TLE共患抑郁的WM行為學反應時間比正常對照組明顯增加，TLE和TLE共患抑郁WM延遲期的alpha頻段能量占總能量的百分比增加，可能原因之一是TLE共患伴抑郁患者需要抑制更多的與WM無關的活動，如間歇期異常腦電和抑郁沉思等［24］。后續需要進一步研究alpha頻段以及其他頻段在WM中的作用。

Tab.2 Power percentages of different frequency bands during WM delay periods表2 工作記憶延遲期EEGs不同頻段能量占總能量的百分比 （%，±s）

Tab.2 Power percentages of different frequency bands during WM delay periods表2 工作記憶延遲期EEGs不同頻段能量占總能量的百分比 （%，±s）

＊＊P＜0.01；a與Con組比較,b與TLE組比較，P＜0.05；#3組工作記憶任務分別為197、186和175次；A與delta頻段比較，B與theta頻段比較，C與alpha頻段比較，D與beta頻段比較，P＜0.05

組別Con組TLE組TLE+D組F n#F 197 186 175 delta 14.80±1.76 13.61±1.50a 14.05±1.97ab 22.580＊＊theta 32.26±3.79A 28.01±1.97aA 27.49±2.23aA 164.788＊＊alpha 29.07±3.61AB 31.22±3.59aAB 30.64±4.46aAB 15.621＊＊beta 16.57±2.05ABC 19.96±3.10aABC 19.89±2.94aABC 97.081＊＊gamma 7.30±2.03ABCD 7.22±1.18ABCD 7.92±1.43abABCD 10.541＊＊2 749.758＊＊3 056.738＊＊1 942.107＊＊

本研究結合同步記錄的視覺WM行為學和多通道EEGs發現，相比于正常對照組，TLE和TLE共患抑郁WM均明顯受損，并且TLE共患抑郁較TLE損傷更明顯；額區theta振蕩缺失是TLE共患抑郁WM損傷的潛在神經機制之一，為TLE共患抑郁的發病機制和診療提供了理論支持。

（圖4、5見插頁）

［1］Kanner AM.Managementofpsychiatric and neurological comorbidities in epilepsy［J］.Nat Rev Neurol，2016，12（2）：106-116.doi：10.1038/nrneurol.2015.243.

［2］Raid，Kerr MP，McManus S，et al.Epilepsy and psychiatric comorbidity：a nationally representative population-based study［J］.Epilepsia，2012，53（6）：1095-1103.doi：10.1111/j.1528-1167.2012.03500.x.

［3］Stretton J，Pope RA，Winston GP，et al.Temporal lobe epilepsy and affective disorders：the role of the subgenual anterior cingulate cortex［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015，86（2）：144-151.doi：10.1136/jnnp-2013-306966.

［4］Valente KD，Busatto Filho G.Depression and temporal lobe epilepsy represent an epiphenomenon sharing similar neural networks：clinicaland brain structuralevidences ［J］.Arq Neuropsiquiatr，2013，71（3）：183-190.doi：10.1590/S0004-282X2013000300011.

［5］Roux F，Uhlhaas PJ.Working memory and neural oscillations：alpha-gamma versus theta-gamma codes fordistinctWM information?［J］.Trends Cogn Sci，2014，18（1）：16-25.doi：10.1016/j.tics.2013.10.010.

［6］D'Esposito M，Postle BR.The cognitive neuroscience of working memory［J］.Annu Rev Psychol，2015，66：115-142.doi：10.1146/annurev-psych-010814-015031.

［7］Christophel TB，Klink PC，Spitzer B，et al.The distributed nature of working memory［J］.Trends Cogn Sci，2017，21（2）：111-124.doi：10.1016/j.tics.2016.12.007.

［8］Beck AT，Steer RA，Ball R，et al.Comparison of beck depression inventories-IA and-II in psychiatric outpatients［J］.J Pers Assess，1996，67（3）：588-597.doi：10.1207/s15327752jpa6703_13.

［9］Zimmerman M，Martinez JH，Youngd，et al.Severity classif i cation on the Hamilton depression rating scale［J］.J Affect Disord，2013，150（2）：384-388.doi：10.1016/j.jad.2013.04.028.

［10］Zhangd，Zhaoh，Bai W，et al.Functional connectivity among multi-channel EEGs when working memory load reaches the capacity［J］.Brain Res，2016，1631：101-112.doi：10.1016/j.brainres.2015.11.036.

［11］李花娟，朱婧，張挺，等.輕度認知障礙工作記憶中theta振蕩的特征研究［J］.天津醫藥，2017，45（6）：605-609.Li HJ，Zhu J，Zhang T，et al.The study of the theta oscillation characteristic in working memory in patients with mild cognitive impairment［J］.Tianjin Med J，2017，45（6）：605-609.doi:10.11958/20170091.

［12］朱婧，李花娟，宋毅軍.額葉癲癇工作記憶的theta振蕩特征研究［J］.天津醫藥，2017，45（4）：393-397.Zhu J，Li HJ，Song YJ.The study of the theta oscillation characteristic for working memory in frontal lobe epilepsy［J］.Tianjin Med J，2017，45（4）：393-397.doi:10.11958/20170123.

［13］Kanner AM，Mazarati A，Koepp M.Biomarkers of epileptogenesis：psychiatric comorbidities?［J］.Neurotherapeutics，2014，11（2）：358-372.doi：10.1007/s13311-014-0271-4.

［14］Finegersh A，Avedissian C，Shamim S，et al.Bilateral hippocampal atrophy in temporal lobe epilepsy：Effect of depressive symptoms and febrile seizures［J］.Epilepsia，2011，52（4）：689-697.doi：10.1111/j.1528-1167.2010.02928.x.

［15］郜玉婷，姚曉娟，毓青，等.顳葉癲癇伴抑郁狀態患者靜息態功能磁共振腦網絡研究［J］.中華醫學雜志，2016，96（21）：1696-1698.Gao XT，Yao XJ，Yu Q，et al.Resting-state functional magnetic resonance study of the brain’s network of the temporal lobeepilepsy patients with depression［J］.Natl Med J China，2016，96（21）：1696-1698.doi：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.21.017.

［16］Kemmotsu N，Kucukboyaci NE，Cheng CE，et al.Alterations in functional connectivity between hippocampus and prefrontal cortex as a correlate of depressive symptoms in temporal lobe epilepsy［J］.Epilepsy Behav，2013，29（3）：552-559.doi：10.1016/j.yebeh.2013.09.039.

［17］Chen S，Wu X，Lui S，et al.Resting-state fMRI study of treatmentnaive temporal lobe epilepsy patients with depressive symptoms［J］.Neuroimage，2012，60（1）：299-304.doi：10.1016/j.neuroimage.2011.11.092.

［18］Winston GP，Stretton J，Sidhu MK，et al.Structural correlates of impaired working memory in hippocampal sclerosis［J］.Epilepsia，2013，54（7）：1143-1153.doi：10.1111/epi.12193.

［19］Stretton J，Thompson PJ.Frontal Lobe function in temporal lobe epilepsy［J］.Epilepsy Res，2012，98（1）：1-13.doi：10.1016/j.eplepsyres.2011.10.009.

［20］Meltzer JA，Negishi M，Mayes LC，et al.Individual differences in EEG theta and alpha dynamics during working memory correlate with fMRI responses across subjects［J］.Clin Neurophysiol，2007，118（11）：2419-2436.doi：10.1016/j.clinph.2007.07.023.

［21］Tsujimoto T，Shimazuh，Isomura Y，et al.Theta oscillations in primate prefrontal and anterior cingulate cortices in forewarned reaction time tasks［J］.J Neurophysiol，2010，103（2）：827-843.doi：10.1152/jn.00358.2009.

［22］郜姍姍，王一旭，曹娟，等.顳葉癲癇工作記憶障礙theta振蕩缺失的研究［J］.國際生物醫學工程雜志，2016，39（3）：134-139，148.Gao SS，Wang YX，Cao J，et al.Study of absence of theta oscillation of working memory dysfunction in temporal lobe epilepsy［J］.Int J Biomed Eng，2016，39（3）：134-139，148.doi：10.3760/cma.j.issn.1673-4181.2016.03.002.

［23］Roux F，Wibral M，Mohr HM，et al.Gamma-band activity in human prefrontal cortex codes for the number of relevant items maintained in working memory［J］.J Neurosci，2012，32（36）：12411-12420.doi：10.1523/jneurosci.0421-12.2012.

［24］Segrave RA，Thomson RH，Cooper NR，et al.Upper alpha activity during working memory processing reflects abnormal inhibition in major depression［J］.J Affect Disord，2010，127（1/2/3）：191-198.doi：10.1016/j.jad.2010.05.022.